【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于化學藥物，具體涉及一類促進微管蛋白降解的化合物及其用途。
技術介紹
1、惡性腫瘤是當前危害人類健康的主要疾病之一。近年來，世界上大多數惡性腫瘤的發病率和死亡率一直呈上升趨勢，世界衛生組織國際癌癥研究機構(iarc)發布的2020年全球最新癌癥研究數據表明，全球惡性腫瘤發病人數約1930萬(中國457萬)，死亡約996萬(中國300萬)；在城鎮居民中，癌癥占全部死因的第一位。不管是癌癥新發人數，還是死亡人數，中國都位居世界首位，且發病率呈明顯年輕化趨勢。因此，尋找低毒、高效的活性分子，用于惡性腫瘤的治療具有重大社會意義。
2、微管是細胞骨架的重要組成成分，主要由α-微管蛋白和β-微管蛋白異二聚體構成，存在于所有真核細胞中。它們是高度動態的聚合物，其聚合動力學在空間和時間上都受到嚴格的調節。在有絲分裂過程中，微管以紡錘體的形式將子代染色體牽拉至兩極，形態隨有絲分裂進程不斷發生變化，以保證有絲分裂的順利進行。同時，微管在細胞運動調節、細胞信號傳遞、細胞形態形成和維持、分泌、胞內轉運等一系列過程中起著重要的作用。由于腫瘤細胞具有快速分裂的特點，因此以微管為靶點的抗癌藥物可以通過破壞腫瘤細胞內微管的正常聚合或解聚，阻止腫瘤細胞的有絲分裂，使其停滯在g2/m期，從而誘導腫瘤細胞凋亡。同時該類化合物還可以抑制微管的功能，限制內皮細胞的增殖遷移和血管形成，抑制腫瘤的血管新生。
3、雖然經典的抗微管化療藥物如長春瑞濱、紫杉醇、吉西他濱等已具有30年左右成功的臨床使用歷史，然而關于它們的結構生物學研究卻比較滯后
4、然而，現有的抗微管藥物在獲得療效的同時，對正常組織和神經系統會產生較大地毒副作用，且極易誘發腫瘤產生耐藥。最主要的問題包括：1)βⅲ微管蛋白的過表達及結合位點氨基酸的異構或突變產生的化療耐藥；2)p-糖蛋白(p-glycoprotein)將底物分子(抗腫瘤藥物)泵出細胞產生的多藥耐藥；3)嚴重的周圍神經炎、神經和血液等方面的劑量相關性毒性。其中腫瘤的耐藥性問題最為嚴峻，決定了化療藥物的使用范圍和臨床有效期。許多天然來源的化療藥物如生物堿類抗癌藥(秋水仙堿、長春花堿、三尖杉酯堿和紫杉醇等)和蒽環類抗癌抗生素(阿霉素和柔紅霉素等)，都極易產生耐藥。腫瘤耐藥產生的機制相當復雜，是多因素共同作用的結果。βiii微管蛋白過表達引起的耐藥早已在多項臨床研究中得到證實。β微管蛋白的多個亞型(包括βi、βiia、βiib、βiii、βiva、βivb、βv和βvi)在多種類型的癌癥中高表達，例如肺癌，乳腺癌，前列腺癌，胃癌和黑素瘤。此外，在不同癌癥中β微管蛋白的過表達與疾病進展、總體生存率對化療藥物的耐藥性密切相關。眾多臨床研究中發現，患者腫瘤組織中βiii微管蛋白過表達會導致化療產生明顯的耐藥，βiii微管蛋白過表達已經成為臨床化療耐藥的生物標記。深入的機制研究發現βiii微管蛋白過表達導致化療耐藥的機制是βiii微管蛋白218位的氨基酸為丙氨酸，而其他亞型β微管蛋白218位為蘇氨酸，該位點的改變明顯導致了微管蛋白與化療藥物的親和力降低，從而導致耐藥。從首次發現βiii微管蛋白過表達與臨床化療耐藥相關已有20多年，雖然有許多研究致力于直接抑制βiii微管蛋白的表達或者抑制其活性來克服耐藥，但收效甚微，耐藥性的存在依然是臨床治療中的一大難題。因此，開發低毒、高效、經濟、靶向性更強，并能克服耐藥的抗腫瘤微管藥物具有重要臨床意義。
技術實現思路
1、本專利技術的目的是提供一類促進微管蛋白降解的化合物及其用途。
2、本專利技術提供了式i所示化合物、其鹽、其立體異構體、其晶型、其水合物、其溶劑合物：
3、
4、其中，
5、x選自cr5、n；
6、r5選自氫、c1～c6烷基；
7、r1選自被n個r6取代的6～15元芳基、被n個r6取代的5～10元雜芳基；
8、n為0～5的整數；
9、每個r6分別獨立的選自c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、鹵素、氰基、被m個r7取代的6～15元芳基、-c(o)r8、-nr9c(o)r8、-nr9r10、-o(ch2)ar11；
10、m為0～5的整數；
11、每個r7分別獨立的選自c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、鹵素、氰基；
12、r8、r9、r10分別獨立的選自氫、c1～c6烷基；
13、a為0～10的整數；
14、r11選自氫、被o個r12取代的6～15元芳基；
15、o為0～5的整數；
16、每個r12分別獨立的選自c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、鹵素、氰基；
17、r2選自氫、-nr13r14；
18、r13、r14分別獨立的選自氫、c1～c6烷基；
19、r3選自氫、c1～c6烷基、c1～c6烯基；
20、r4選自(ch2)br15；
21、b為1～10的整數；
22、r15選自被p個r16取代的6～15元芳基、被p個r16取代的5～10元雜芳基；
23、p為0～5的整數；
24、每個r16分別獨立的選自c1～c6烷基、鹵素、-or17；
25、r17選自c1～c6烷基、三氟甲基；
26、或者r3和r4連接形成被q個r18取本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.式I所示化合物、其鹽、其立體異構體、其晶型、其水合物、其溶劑合物：
2.根據權利要求1所述的化合物、其鹽、其立體異構體、其晶型、其水合物、其溶劑合物，其特征在于：所述化合物為式II所示：
3.根據權利要求2所述的化合物、其鹽、其立體異構體、其晶型、其水合物、其溶劑合物，其特征在于：
4.根據權利要求3所述的化合物、其鹽、其立體異構體、其晶型、其水合物、其溶劑合物，其特征在于：所述化合物為式III所示：
5.根據權利要求1所述的化合物、其鹽、其立體異構體、其晶型、其水合物、其溶劑合物，其特征在于：所述化合物為式IV所示：
6.根據權利要求5所述的化合物、其鹽、其立體異構體、其晶型、其水合物、其溶劑合物，其特征在于：
7.根據權利要求1所述的化合物、其鹽、其立體異構體、其晶型、其水合物、其溶劑合物，其特征在于：所述化合物為式V所示：
8.根據權利要求1所述的化合物、其鹽、其立體異構體、其晶型、其水合物、其溶劑合物，其特征在于：所述化合物為式VI所示：
9.根據權利要求1～8任一項所述的
10.權利要求1～9任一項所述的化合物、其鹽、其立體異構體、其晶型、其水合物、其溶劑合物在制備微管蛋白降解劑中的用途。
11.權利要求1～9任一項所述的化合物、其鹽、其立體異構體、其晶型、其水合物、其溶劑合物在制備預防和/或治療癌癥的藥物中的用途。
12.根據權利要求11所述的用途，其特征在于：所述癌癥為宮頸癌、結直腸癌、乳腺癌、白血病、肺癌、宮頸癌、淋巴癌、卵巢癌。
13.權利要求1～9任一項所述的化合物、其鹽、其立體異構體、其晶型、其水合物、其溶劑合物在制備ADC抗體偶聯藥物中的用途；
14.一種藥物，其特征在于：它是以權利要求1～9任一項所述的化合物、其鹽、其立體異構體、其晶型、其水合物、其溶劑合物為活性成分，加上藥學上可接受的輔料制備而成的制劑。
15.一種ADC抗體偶聯藥物，其特征在于：它是以權利要求1～9任一項所述的化合物、其鹽、其立體異構體、其晶型、其水合物、其溶劑合物作為小分子毒性化合物制備而得。
...【技術特征摘要】
1.式i所示化合物、其鹽、其立體異構體、其晶型、其水合物、其溶劑合物：
2.根據權利要求1所述的化合物、其鹽、其立體異構體、其晶型、其水合物、其溶劑合物，其特征在于：所述化合物為式ii所示：
3.根據權利要求2所述的化合物、其鹽、其立體異構體、其晶型、其水合物、其溶劑合物，其特征在于：
4.根據權利要求3所述的化合物、其鹽、其立體異構體、其晶型、其水合物、其溶劑合物，其特征在于：所述化合物為式iii所示：
5.根據權利要求1所述的化合物、其鹽、其立體異構體、其晶型、其水合物、其溶劑合物，其特征在于：所述化合物為式iv所示：
6.根據權利要求5所述的化合物、其鹽、其立體異構體、其晶型、其水合物、其溶劑合物，其特征在于：
7.根據權利要求1所述的化合物、其鹽、其立體異構體、其晶型、其水合物、其溶劑合物，其特征在于：所述化合物為式v所示：
8.根據權利要求1所述的化合物、其鹽、其立體異構體、其晶型、其水合物、其溶劑合物，其特征在于：所述化合物為式vi所示：
9.根據權利要求1～8任一項所述的...
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