【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及一種酞嗪酮類化合物或其藥學上可接受的鹽、及其在制備用于預防和/或治療腦血管相關疾病的藥物中的用途。
技術介紹
1、腦血管疾病是發生在腦部血管，因血管功能的紊亂而造成腦組織損害的一組疾病，如腦卒中。急性腦血管病一般分為缺血性和出血性兩類。在腦卒中新發病例中有62.4％為缺血性腦卒中，目前臨床用于治療缺血性腦卒中的藥物匱乏。雖然手術取栓使缺血腦組織得到及時再灌注，但再灌注過程中產生的炎癥因子、興奮性氨基酸等有害物質會引起血腦屏障的破壞和過度免疫炎癥反應，進一步加重其病理損害，造成缺血再灌注損傷，造成出血性轉化、腦水腫、神經炎癥等術后不良反應，并直接影響卒中后恢復。因此開發安全有效的新型治療腦卒中藥物具有重大的社會意義。
技術實現思路
1、本專利技術提供一種酞嗪酮類化合物或其藥學上可接受的鹽，含有該類化合物的藥物組合物以及該類化合物的醫藥用途。本專利技術化合物具有神經保護作用，能夠用于治療/預防腦血管相關疾病。
2、本專利技術提供如下技術方案：
3、本專利技術技術方案第一方面，提供一種式(i)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽：
4、
5、其中：
6、a為-(ch2)n，其中所述n為0-5的整數；
7、r1選自氫、鹵素、氰基、任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環烷基、任選取代的雜芳基；
8、r2選自氫、氰基、任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的芳基、任選取代
9、r3選自任選取代的c1-4直鏈或支鏈烷基。
10、可選地，所述“任選取代的”是指未取代或被一個或多個取代基取代(優選被1、2、3個取代基取代)，其中所述“任選取代的烷基”、“任選取代的環烷基”、“任選取代的芳基”、“任選取代的雜環烷基”、“任選取代的雜芳基”、“任選取代的c1-4直鏈或支鏈烷基”中的取代基各自獨立地選自鹵素、羥基、氨基、羧基、烷基；
11、可選地，所述“鹵素”中的鹵原子選自氟、氯、溴、碘；
12、可選地，r1和r2為“任選取代的烷基”時，所述烷基各自獨立地為c1-10直鏈或支鏈烷基，可選地，為c1-7直鏈或支鏈烷基，可選地，為c1-5直鏈或支鏈烷基，可選地，為c1-3直鏈或支鏈烷基，可選地，為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基，異戊基、新戊基、叔戊基、正己基、異己基、庚基、正辛基、正壬基、正癸基；
13、可選地，所述“環烷基”為c3-c10單環、稠合、螺環或多環結構的環烷基，可選地，為c3-c7單環環烷基，可選地，為環丙基、環丁基、環戊基、環已基或環庚基；
14、可選地，所述“芳基”為6-10元單環或雙環稠合芳香環基團；可選地，為苯基或萘基；可選地，為苯基、1-萘基、或2-萘基；
15、可選地，所述“雜環烷基”為環上含有1個、2個或3個選自n、o、s的雜原子的3-10元非芳香雜環基，可選地，所述雜環為環上含有1個或2個選自n、o的雜原子的3-10元非芳香環基；可選地，所述雜環為環上含有1個或2個選自n、o的雜原子的3-6元非芳香環基；可選地，所述雜環為環上含有1個或2個選自n、s的雜原子的3-10元非芳香環基；可選地，所述雜環為環上含有1個或2個選自n、s的雜原子的3-6元非芳香環基；
16、可選地，所述“雜芳基”為環上含有1-3個選自n、o和s中的雜原子的5-10元雜芳基；可選地，所述“雜芳基”為環上含有1、2或3個選自n、o和s中的雜原子的5-6元雜芳基；可選地，選自吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、三唑基(1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基或1,2,3-三唑基)、噻二唑基(1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基或1,2,4-噻二唑基)和噁二唑基(1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,3-噁二唑基或1,2,4-噁二唑基)；可選地，選自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噠嗪-3-基、噠嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、吡嗪-3-基。
17、可選地，r3為“c1-4直鏈或支鏈烷基”時，可選地，為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基。
18、可選地，所述n為0、1、2、3、4或5。
19、可選地，r1選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基或萘基、任選地被1、2、3個鹵素取代的苯基或萘基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基。
20、可選地，r2選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基或萘基、任選地被1、2、3個鹵素取代的苯基或萘基。
21、可選地，其中r3選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基。
22、可選地，上述式(i)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，選自如下化合物：
23、
24、本專利技術技術方案的第二方面，提供上述式(i)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其包括以下步驟：
25、
26、(1)以戊酸肼和2-羥基-6-甲氧基苯甲醛為起始物料，經過縮合反應制備化合物ia；
27、(2)化合物ia經過轉位反應制備化合物ib；
28、(3)化合物ib經過氧化反應制備化合物ic；
29、(4)化合物ic經過縮合反應制備化合物id；
30、(5)將化合物id的甲基脫保護，制備化合物ie；
31、(6)化合物ie與相應的鹵代物反應，制備化合物if；
32、(7)由化合物if與相應的鹵代物反應，制備化合物(i)；
33、本專利技術技術方案的第三方面，提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種式(i)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽以及任選的藥學上可接受的載體和/或賦形劑；
34、優選地，所述藥物組合物還包含除所述化合物或其藥學上可接受的鹽之外的一種或多種藥物活性成分；
35、優選地，所述藥物組合物的制劑可以選自液體劑型、固體劑型或半固體劑型。
36、優選地，所述液體劑型可以是溶液劑(包括真溶液和膠體溶液)、乳劑(包括o/w型、w/o型和復乳)、混懸劑、注射劑(包括水針劑、粉針劑和輸液)和滴鼻劑等；
37、優選地，所述固體劑型可以是片劑(包括普通片、腸溶片、含片、分散片、口腔崩解片)、膠囊劑(包括硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊)、顆粒劑、散劑、微丸、滴丸、栓劑、膜劑、貼片、凍干粉針劑等；半固體劑型可以是軟膏劑、凝膠劑、糊劑等。
38、可以制成普通制劑、也可以本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽：
2.根據權利要求1所述的式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，
3.根據權利要求1或2所述的式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述n為0、1、2、3、4或5。
4.根據權利要求1-3任一項所述的式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，R1選自氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基或萘基、任選地被1、2、3個鹵素取代的苯基或萘基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基。
5.根據權利要求1-4任一項所述的式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，R2選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基或萘基、任選地被1、2、3個鹵素取代的苯基或萘基。
6.根據權利要求1-5任一項所述的式(I)所示的化合物或其藥學
7.根據權利要求1-6任一項所述的式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，選自如下化合物：
8.根據權利要求1-7任一項所述的式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述藥學上可接受的鹽包括式(I)所示的化合物與酸形成的下述鹽：硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、單氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、醋酸鹽、丙酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、羥乙酸鹽和酒石酸鹽。
9.一種藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物包含至少一種根據權利要求1-8任一項所述的式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，及任選的藥學上可接受的載體和/或賦形劑：
10.根據權利要求9所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物還包含除式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽之外的一種或多種其它藥物活性成分。
11.權利要求1-8任一項所述的式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，或權利要求9或10所述的藥物組合物在制備用于預防和/或治療腦血管相關疾病的藥物中的用途；
...【技術特征摘要】
1.式(i)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽：
2.根據權利要求1所述的式(i)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，
3.根據權利要求1或2所述的式(i)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述n為0、1、2、3、4或5。
4.根據權利要求1-3任一項所述的式(i)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，r1選自氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基或萘基、任選地被1、2、3個鹵素取代的苯基或萘基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基。
5.根據權利要求1-4任一項所述的式(i)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，r2選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基或萘基、任選地被1、2、3個鹵素取代的苯基或萘基。
6.根據權利要求1-5任一項所述的式(i)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，其中r3選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基。
7.根據權利要求1...
【專利技術屬性】
技術研發人員：張培成，劉志華，苑祥，劉圓圓，李港生，陳艷敏，楊椏楠，王婷婷，王序杰，鄒媛媛，張旭，姜建雙，馮子明，余錦皓，
申請(專利權)人：北京五和博澳藥業股份有限公司，
類型：發明
國別省市：
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