【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于生物醫(yī)藥，涉及kmt2c突變體的醫(yī)藥用途。本專利技術(shù)還涉及一種kmt2c基因突變體和kmt2c蛋白突變體。
技術(shù)介紹
1、急性髓系白血病(acute?myeloid?leukemia，aml)是一種侵襲性白血病，由骨髓中大量未成熟的克隆性原始髓系細(xì)胞無(wú)法進(jìn)一步分化為成熟血細(xì)胞引起[1]。苯暴露是aml發(fā)生的主要致病因素之一。
2、苯接觸工人在經(jīng)歷強(qiáng)烈而持久的慢性血液毒性后可進(jìn)展成aml。苯中毒主要表現(xiàn)為外周血循環(huán)中的紅細(xì)胞(red?blood?cell，rbc)、白細(xì)胞(white?blood?cell，wbc)和(或)血小板(platelet，plt)數(shù)量減少，三系細(xì)胞進(jìn)一步減少會(huì)導(dǎo)致全血細(xì)胞減少癥，進(jìn)而發(fā)展成再生障礙性貧血(aplastic?anemia，aa)[2]。苯中毒發(fā)生aml或mds(骨髓增生異常綜合征，myelodysplastic?syndrome)的風(fēng)險(xiǎn)可增加70.6倍[3]。
3、哺乳動(dòng)物的外周血中包含多種成熟的不能再分化的血細(xì)胞，如wbc、rbc、plt等。這些成熟的細(xì)胞均由造血干祖細(xì)胞(hematopoietic?stem?and?progenitor?cells，hspcs)逐級(jí)分化而來(lái)。hspcs具有自我更新和多向分化能力，大致可分為三個(gè)細(xì)胞亞群：長(zhǎng)期造血干細(xì)胞(long-term?hematopoietic?stem?cell，lt-hsc)、短期造血干細(xì)胞(short?termhematopoietic?stem?cell，st-hsc)和多能祖細(xì)胞(mul
4、克隆造血(clonal?haematopoiesis,ch)也稱為未定潛能克隆造血(clonalhematopoiesis?of?indeterminate?potential，chip)，是指hspcs在獲得關(guān)鍵基因體細(xì)胞突變后具有競(jìng)爭(zhēng)性克隆優(yōu)勢(shì)的造血模式，是惡性血液腫瘤的重要前驅(qū)病變[11]。克隆造血表現(xiàn)為骨髓或外周血細(xì)胞具有血液系統(tǒng)腫瘤相關(guān)基因突變，但患者血細(xì)胞計(jì)數(shù)正常或僅符合血液疾病診斷的最低標(biāo)準(zhǔn)。克隆造血的發(fā)生率隨年齡的增長(zhǎng)而增加，在年齡超過(guò)90歲的人群中，可檢測(cè)到高達(dá)18.4％的人具有體細(xì)胞突變，而在年齡不到50歲的人群中只有1％出現(xiàn)了這種現(xiàn)象[12]。外界環(huán)境可以參與ch的形成，如理化因素、煙酒、免疫抑制、炎癥反應(yīng)、骨髓微環(huán)境紊亂、放化療治療等[13]。研究報(bào)道，一般人群中ch基因體細(xì)胞突變的前三位分別為：dna甲基轉(zhuǎn)移酶3a(dnmt3a)，甲基胞嘧啶雙加氧酶2型(tet2)和附加性梳樣結(jié)構(gòu)(asxl1)[11]。
5、kmt2c又名髓樣/淋巴或混合譜系白血病3(mixed?lineage?leukemia，mll3)，是混合譜系白血病(mll)的家族成員之一。kmt2c位于7q36.1，該區(qū)域已被證明是髓系白血病中經(jīng)常缺失的染色體區(qū)域[14]。kmt2c在髓系惡性腫瘤中正是由于7號(hào)染色體的改變而丟失[15]。kmt2c突變?cè)赼ml中顯著富集(48％)[16]。因此，該基因突變具有aml發(fā)生的高風(fēng)險(xiǎn)。苯暴露與kmt2c缺失或突變是否有特異性聯(lián)系尚未見(jiàn)報(bào)道。
6、目前，尚需要開(kāi)發(fā)用于苯致白血病預(yù)警特別是早期預(yù)警的標(biāo)志物。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本專利技術(shù)人經(jīng)過(guò)深入的研究和創(chuàng)造性的勞動(dòng)，首次發(fā)現(xiàn)苯接觸工人中的克隆造血突變比例升高，并且在ch突變基因中，kmt2c突變具有苯暴露特異性，該基因突變?cè)诮颖饺巳褐械陌l(fā)生率較高(1.21％)，被排在第2位，而在普通人群中該基因突變發(fā)生率較低(0.03％)，被排在第16位。兩組人群該基因突變發(fā)生率比值irr(incidence?rate?ratio)為40.92(95％?ci：9.227-181.494)，表明接苯人群發(fā)生kmt2c突變的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的40.92倍。本專利技術(shù)人還通過(guò)體內(nèi)外研究進(jìn)一步證實(shí)了苯環(huán)境下突變的kmt2c基因在促進(jìn)克隆造血發(fā)生中的重要作用。鑒于克隆造血是白血病前期重要狀態(tài)，kmt2c基因突變可應(yīng)用于苯接觸人群克隆造血發(fā)生的早期預(yù)警。
2、由此提供了下述專利技術(shù)：
3、本專利技術(shù)的一個(gè)方面涉及選自如下的(1)至(4)項(xiàng)中的任一項(xiàng)在制備預(yù)測(cè)發(fā)生白血病、骨髓增生異常綜合征或克隆造血的風(fēng)險(xiǎn)的藥物中的用途：
4、(1)kmt2c基因突變體，
5、(2)檢測(cè)kmt2c基因突變體的試劑，
6、(3)kmt2c蛋白突變體，和
7、(4)檢測(cè)kmt2c蛋白突變體的試劑。
8、在本專利技術(shù)的一些實(shí)施方式中，所述的用途，其中，所述kmt2c蛋白突變體的外顯子包含seq?id?no:4或seq?id?no:8所示的序列。
9、在本專利技術(shù)的一些實(shí)施方式中，所述的用途，其中，所述kmt2c基因突變體的外顯子包含編碼seq?id?no:4或seq?id?no:8所示的序列。
10、在本專利技術(shù)的一些實(shí)施方式中，所述的用途，其中，所述kmt2c基因突變體的外顯子包含seq?id?no:3或seq?id?no:7所示的序列。
11、在本專利技術(shù)的一些實(shí)施方式中，所述的用途，其中，所述kmt2c基因突變體包含如下突變：
12、chr7：152265083-152265083，突變堿基c>a。
13、在本專利技術(shù)的一些實(shí)施方式中，所述的用途，其中，所述kmt2c基因突變體包含如下突變：
14、chr7：152273760-152273760，突變堿基a>c。
15、在本專利技術(shù)的一些實(shí)施方式中，所述的用途，其中，所述kmt2c基因突變體包含如下突變：
16、chr7：152265083-152265083，突變堿基c>a；以及
17、chr7：152273760-152273760，突變堿基a>c。
18、在本專利技術(shù)的一些實(shí)施方式中，所述的用途，其中，所述檢測(cè)kmt2c基因突變體的試劑為檢測(cè)kmt2c基因突變體的引物或者探針，或者能夠用于kmt2c基因突變體測(cè)序的試劑，例如：外顯子測(cè)序試劑特別是全外顯子測(cè)序試劑，或者針對(duì)kmt2c基因或kmt2c基因突變體的靶向測(cè)序試劑。
19、在本專利技術(shù)的一些實(shí)施方式中，所述的用途，其中，所述kmt2c蛋白突變體的試劑為特異性結(jié)合kmt2c蛋白突變體的抗本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.選自如下的(1)至(4)項(xiàng)中的任一項(xiàng)在制備預(yù)測(cè)發(fā)生白血病、骨髓增生異常綜合征或克隆造血的風(fēng)險(xiǎn)的藥物中的用途：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中，所述KMT2C基因突變體的外顯子包含編碼SEQ?IDNO:4或SEQ?ID?NO:8所示氨基酸序列的核酸序列；優(yōu)選地，所述KMT2C基因突變體的外顯子包含SEQ?ID?NO:3或SEQ?ID?NO:7所示的序列。
3.根據(jù)權(quán)利要求1至2中任一權(quán)利要求所述的用途，其中，所述檢測(cè)KMT2C基因突變體的試劑為檢測(cè)KMT2C基因突變體的引物或者探針，或者能夠用于KMT2C基因突變體測(cè)序的試劑，例如：外顯子測(cè)序試劑特別是全外顯子測(cè)序試劑，或者針對(duì)KMT2C基因或KMT2C基因突變體的靶向測(cè)序試劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至2中任一權(quán)利要求所述的用途，其中，所述KMT2C蛋白突變體的試劑為特異性結(jié)合KMT2C蛋白突變體的抗體；
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的用途，其中：
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一權(quán)利要求所述的用途，其中，所述白血病為髓系白血病，優(yōu)選為急性髓系白血病。
...【技術(shù)特征摘要】
1.選自如下的(1)至(4)項(xiàng)中的任一項(xiàng)在制備預(yù)測(cè)發(fā)生白血病、骨髓增生異常綜合征或克隆造血的風(fēng)險(xiǎn)的藥物中的用途：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中，所述kmt2c基因突變體的外顯子包含編碼seq?idno:4或seq?id?no:8所示氨基酸序列的核酸序列；優(yōu)選地，所述kmt2c基因突變體的外顯子包含seq?id?no:3或seq?id?no:7所示的序列。
3.根據(jù)權(quán)利要求1至2中任一權(quán)利要求所述的用途，其中，所述檢測(cè)kmt2c基因突變體的試劑為檢測(cè)kmt2c基因突變體的引物或者探針，或者能夠用于kmt2c基因突變體測(cè)序的試劑，例如：外顯子測(cè)序試劑特別是全外顯子測(cè)序試劑，或者針對(duì)kmt2c基因或kmt2c基因突變體的靶向測(cè)序試劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至2中任一權(quán)利要求所述的用途，其中，所述kmt2c蛋白突變體的試劑為特異性結(jié)合kmt2c蛋白突變...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：邢彩虹，王前飛，張林，伍波，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：中國(guó)疾病預(yù)防控制中心職業(yè)衛(wèi)生與中毒控制所，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：
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