【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及化工領域，具體而言，本專利技術涉及一種β-甘油磷酸鈉的制備方法。
技術介紹
1、甘油磷酸鈉是一種靜脈補磷藥，用于預防和治療骨質疏松癥，骨質軟化病，其含有α-和β-兩種構型，但在人體代謝中起到有效作用的是β-甘油磷酸鈉。
2、由于目前市場上生產的甘油磷酸鈉均是混合物，單一的β-甘油磷酸鈉合成文獻也較多，通常有兩種：
3、第一種是將甘油的α位醇羥基先保護，再和氯化磷酯反應，脫保護，得到β-甘油磷酸鈉，但該方法需要上保護和脫保護，得到的β-甘油磷酸鈉純度也較差，只有80％左右。
4、
5、第二種是采用α-甘油磷酸在葡萄糖磷酸轉位酶的催化下轉化為β-甘油磷酸。其原料的成本比較高，且反應轉化不完全，純化后，可能有蛋白質的殘留。
6、
7、因此，仍存在提供更多β-甘油磷酸鈉的制備方法的需求。
技術實現思路
1、本專利技術的目的是為了克服現有技術中存在的原料貴，收率低及純度較差的缺點，提供一種原料易得，成本較低的β-甘油磷酸鈉的制備方法。
2、本專利技術為了實現上述目的所采用的技術方案是：
3、一種β-甘油磷酸鈉的制備方法，包括：
4、
5、將雙(二甲基氨基)磷酰氯轉變成雙(二甲基氨基)磷酸鈉，其與甘油反應生成五元雜環甘油磷酸鈉，然后水解得到β-甘油磷酸鈉。
6、在一個實施方案中，所述方法包括：
7、a.水解：向氫氧化鈉溶液中加入雙(二甲基
8、b.環合：將上述制備的雙(二甲基氨基)磷酸鈉、甘油、有機錫催化劑添加至有機溶劑中，在50～100℃下反應5～15h，得到五元雜環甘油磷酸鈉；所述有機錫催化劑為二烷基二氯化錫和二烷基氧化錫的混合物；
9、c.水解：將五元雜環甘油磷酸鈉加入到氫氧化鈉溶液中，在50～120℃反應8～20h，得到β-甘油磷酸鈉。
10、在一個實施方案中，所述方法還包括：
11、d.析晶：向步驟c的反應混合液中加入適量的氧化鎂，攪拌2～4h，過濾，濾液滴加醇溶劑，在0～25℃析晶10～20h，過濾，得到β-甘油磷酸鈉粗品；
12、e.精制：將步驟d的粗品用水溶解，滴加醇溶劑，在0～15℃析晶10～20h，過濾、洗滌得到精制品。
13、進一步地，步驟a中：雙(二甲基氨基)磷酰氯與氫氧化鈉的摩爾比為1:2.0～3.0，優選為1:2.05～2.4；
14、氫氧化鈉的濃度為5～20％，優選為5～10％；
15、添加雙(二甲基氨基)磷酰氯的溫度為0～10℃，優選為0～5℃；添加時將雙(二甲基氨基)磷酰氯緩慢加入到氫氧化鈉溶液中；
16、反應溫度優選10～35℃，更優選為室溫；反應時間優選2～4h。
17、進一步，步驟a中，在反應結束后，減壓蒸干溶劑，加入乙醇溶解，抽濾，濾液減壓蒸干溶劑得到雙(二甲基氨基)磷酸鈉。
18、進一步，步驟b中：雙(二甲基氨基)磷酸鈉與甘油的摩爾比為0.9～1.2：1，優選為1：1；
19、所述二烷基二氯化錫選自二甲基二氯化錫、二乙基二氯化錫、二丁基二氯化錫中的至少一種，優選二甲基二氯化錫；所述二烷基氧化錫選自二甲基氧化錫、二丁基氧化錫中的至少一種，優選二丁基氧化錫；
20、所述二烷基二氯化錫與二烷基氧化錫的摩爾比為1～2：2～1，優選為1～1.5：1；
21、所述有機錫催化劑的用量，以錫的摩爾量計，與雙(二甲基氨基)磷酸鈉摩爾量的比為0.05～0.2：1，優選為0.08～0.12：1；
22、所述有機溶劑選自n-甲基吡咯烷酮、dmso中的至少一種，優選為n-甲基吡咯烷酮；
23、反應溫度優選80～100℃，溫度過低，反應速度慢，溫度過高，則產物易糊化；反應時間優選6～10h。
24、進一步，步驟b中，在反應結束后，將反應混合物冷卻至室溫，加入等體積的水，然后用離子交換柱sephadex?a-25進行純化，洗脫劑為0.1～0.3m?nahco3溶液，得到五元雜環甘油磷酸鈉。
25、進一步，步驟c中：氫氧化鈉的濃度為10～30％，優選30％；
26、五元雜環甘油磷酸鈉與氫氧化鈉的摩爾比為1：1～4，優選1：1.5～3；
27、反應溫度優選80～100℃；反應時間優選8～12h。
28、進一步，步驟d中：氧化鎂用于去除游離磷酸鹽，其用量沒有限定，只要能夠完全去除游離磷酸鹽即可；優選的，氧化鎂與五元雜環甘油磷酸鈉的質量比為0.01～0.2：1，優選0.05～0.1：1；
29、所述醇溶劑選自甲醇、乙醇中的至少一種；
30、析晶溫度優選5～15℃。
31、進一步，步驟e中：所述醇溶劑選自甲醇、乙醇中的至少一種；
32、析晶溫度優選0～5℃。
33、本專利技術的有益技術：本專利技術提供了一種β-甘油磷酸鈉的制備方法。本專利技術所述方法通過甘油與雙(二甲基氨基)磷酸鈉反應構建一個五元內酯環，水解后得到以β-甘油磷酸鈉為主的產物，通過精制可以得到純度較高的β-甘油磷酸鈉。本專利技術的核心是構建五元內酯環，采用特定的有機錫催化劑組合物，能夠大大提高內酯化程度，進而提高最終水解液的β-甘油磷酸鈉的收率和純度。
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1.一種β-甘油磷酸鈉的制備方法，包括：
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括：
3.根據權利要求2所述的方法，其特征在于，所述方法還包括：
4.根據權利要求2所述的方法，其特征在于，步驟a中：雙(二甲基氨基)磷酰氯與氫氧化鈉的摩爾比為1:2.0～3.0，優選為1:2.05～2.4。
5.根據權利要求2所述的方法，其特征在于，步驟b中：雙(二甲基氨基)磷酸鈉與甘油的摩爾比為0.9～1.2：1，優選為1：1。
6.根據權利要求2所述的方法，其特征在于，步驟b中：所述二烷基二氯化錫選自二甲基二氯化錫、二乙基二氯化錫、二丁基二氯化錫中的至少一種，優選二甲基二氯化錫；所述二烷基氧化錫選自二甲基氧化錫、二丁基氧化錫中的至少一種，優選二丁基氧化錫；所述二烷基二氯化錫與二烷基氧化錫的摩爾比為1～2：2～1，優選為1～1.5：1。
7.根據權利要求2所述的方法，其特征在于，步驟b中：所述有機錫催化劑的用量，以錫的摩爾量計，與雙(二甲基氨基)磷酸鈉摩爾量的比為0.05～0.2：1，優選為0.08～0.12：1
8.根據權利要求2所述的方法，其特征在于，步驟c中：五元雜環甘油磷酸鈉與氫氧化鈉的摩爾比為1：1～4，優選1：1.5～3。
9.根據權利要求3所述的方法，其特征在于，步驟d中：所述醇溶劑選自甲醇、乙醇中的至少一種。
10.根據權利要求3所述的方法，其特征在于，步驟e中：所述醇溶劑選自甲醇、乙醇中的至少一種。
...【技術特征摘要】
1.一種β-甘油磷酸鈉的制備方法，包括：
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括：
3.根據權利要求2所述的方法，其特征在于，所述方法還包括：
4.根據權利要求2所述的方法，其特征在于，步驟a中：雙(二甲基氨基)磷酰氯與氫氧化鈉的摩爾比為1:2.0～3.0，優選為1:2.05～2.4。
5.根據權利要求2所述的方法，其特征在于，步驟b中：雙(二甲基氨基)磷酸鈉與甘油的摩爾比為0.9～1.2：1，優選為1：1。
6.根據權利要求2所述的方法，其特征在于，步驟b中：所述二烷基二氯化錫選自二甲基二氯化錫、二乙基二氯化錫、二丁基二氯化錫中的至少一種，優選二甲基二氯化錫；所述二烷基氧化錫選自二甲基氧...
【專利技術屬性】
技術研發人員：趙永海，
申請(專利權)人：合肥市未來藥物開發有限公司，
類型：發明
國別省市：
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