【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于醫藥，具體涉及一種對jak2具有選擇抑制作用的化合物、其用途及其藥物。
技術介紹
1、賈納斯激酶2（jak2）是一種細胞內非受體酪氨酸激酶，屬于jak激酶家族（jak1，jak2，jak3和tyk2）。jak家族受多種細胞因子的調節，包括白介素、干擾素、促紅細胞生成素、血小板生成素和以及生長激素。jak家族四種亞型高度同源，包含7個同源結構域（jh1-7），其中jh1位于碳端區域，屬于典型酪氨酸激酶結構域，jh2又稱為假激酶結構域，具有atp結合位點，但幾乎沒有催化活性。但是，jh2結構域對jh1激酶活性具有調節功能，jh2中的突變可引起jak蛋白過度活化，從而導致多種疾病和癌癥，例如jak2v617f突變。jak2氮端包含由four-point-one，ezrin，radixin，moesin構成的結構域，稱為ferm（jh5-jh7）以及src同源2結構域（sh2；jh4）。ferm結構域是促紅細胞生成素受體（epor）關聯所必需的，并且會影響激酶結構域的活性。sh2結構域的功能現在仍未闡明，普遍認為其在結構上調節jak2與細胞因子受體的結合。
2、在四種jak亞型中，jak2參與造血以及介導免疫系統的信號轉導，對血液惡性腫瘤的生長和進展至關重要，特別是對于骨髓增生性腫瘤。此外，在慢性粒細胞性白血病，急性粒細胞性白血病（aml）和急性淋巴細胞性白血病中也有活化jak2融合蛋白的報道。在骨髓增生性腫瘤中，細胞因子與受體結合后，jak2會被細胞因子受體募集并導致jh1結構域中兩個酪氨酸殘基磷酸化，蛋白酪
3、自2005年發現jak2v617f突變能夠持續活化jak-stat通路從而導致mpns以來，jak2抑制劑就有了長足的發展。一大批針對骨髓增殖性腫瘤（mpns）的藥物處于臨床研究階段，比如lestaurtinib（cep701）、pacritinib、momelotinib（cyt-387）、gandotinib（ly2784544）、bms-911543、ilginatinib、ruxolitinib、fedratinib以及zotiraciclib。其中ruxolitinib和fedratinib分別于2011年和2019年被fda批準上市，兩者的主要靶點分別是jak1/2以及jak2/flt3，前者的副作用主要是造成血小板異常，而后者有造成韋尼克腦病（we）的風險，因此兩種藥物均而被fda黑框警告。除了bms-911543和ilginatinib以外，其余臨床或在研藥物均對jak家族其他亞型有不同程度的抑制活性。jak3僅在造血細胞、骨髓和淋巴細胞中表達，在mpns中針對jak1/3的活性可能會導致骨髓抑制、免疫功能抑制等一系副作用。此外，根據臨床需求，mpns患者需長期給藥，因此在開發新型jak2抑制劑時，安全性以及選擇性是關注的重點。
技術實現思路
1、本專利技術的目的在于提供一種對jak2具有選擇抑制作用的化合物、其用途及其藥物。
2、本專利技術提供了式i所示化合物、其鹽、其立體異構體或其晶型：
3、
4、式i
5、其中，
6、linker選自；
7、n選自1~6的整數；
8、m選自0~3的整數；
9、每個r3、r4分別獨立選自氫、c1~c6烷基；或者同一個碳原子上的r3和r4連接形成c3~c10環烷基；
10、r2選自氫、c1~c6烷基；
11、x選自ch或n；
12、當x選自ch時，r1選自-nr5r6；r5選自氫、c1~c6烷基；r6選自氫、取代或未取代的如下基團：c1~c6烷基、c2~c6烯基、c2~c6炔基、c1~c6烷氧基、-c(o)r7、-c(o)or7、-c(o)nr7r8、-s(o)(o)r7、-s(o)r7、-s(o)(o)nr7r8、c3~c10環烷基、c6~c12芳基、3~10元雜環基、5~12元雜芳基；
13、當x選自n時，r1選自氫、取代或未取代的如下基團：c1~c6烷基、c2~c6烯基、c2~c6炔基、c1~c6烷氧基、-c(o)r7、-c(o)or7、-c(o)nr7r8、-s(o)(o)r7、-s(o)r7、-s(o)(o)nr7r8、c3~c10環烷基、c6~c12芳基、3~10元雜環基、5~12元雜芳基；
14、r7、r8分別獨立選自氫、c1~c6烷基、c2~c6烯基、c2~c6炔基、c3~c10環烷基、3~10元雜環基；
15、所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、-c(o)r7、-c(o)or7、-c(o)nr7r8、-s(o)(o)r7、-s(o)r7、-s(o)(o)nr7r8的取代基選自：c1~c6烷基、c2~c6烯基、c2~c6炔基、鹵素、羥基、羧基、氰基、c3~c10環烷基、3~10元雜環基、-c(o)r10；
16、所述環烷基、芳基、雜環基、雜芳基的取代基選自：c1~c6烷基、c2~c6烯基、c2~c6炔基、鹵素、羥基、羧基、氰基；
17、r10選自氫、c1~c6烷基。
18、進一步地，所述化合物如式ii所示：
19、
20、式ii
21、其中，
22、linker選自、、、、、；
23、x選自ch或n；
24、當x選自ch時，r1選自-nr5r6；r5選自氫、c1~c6烷基；r6選自氫、取代或未取代的如下基團：c1~c6烷基、c2~c6烯基、c2~c6炔基、c1~c6烷氧基、-c(o)r7、-c(o)or7、-c(o)nr7r8、-s(o)(o)r7、-s(o)r7、-s(o)(o)nr7r8、c3~c10環烷基、c6~c12芳基、3~10元雜環基、5~12元雜芳基；
25、當x選自n時，r1選自氫、取代或未取代的如下基團：c1~c6烷基、c2~c6烯基、c2~c6炔基、c1~c6烷氧基、-c(o)r7、-c(o)or7、-c(o)nr7r8、-s(o)(o)r7、-s(o)r7、-s(o)(o)nr7r8、c3~c10環烷基、c6~c12芳基、3~10元雜環基、5~12元雜芳基；
26、r7、r8分別獨本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種化合物、其鹽、其立體異構體或其晶型，其特征在于：所述化合物如式I所示：
2.根據權利要求1所述的化合物、其鹽、其立體異構體或其晶型，其特征在于：所述化合物如式II所示：
3.根據權利要求2所述的化合物、其鹽、其立體異構體或其晶型，其特征在于：
4.根據權利要求3所述的化合物、其鹽、其立體異構體或其晶型，其特征在于：所述化合物如式III-A所示：
5.根據權利要求3所述的化合物、其鹽、其立體異構體或其晶型，其特征在于：所述化合物如式III-B所示：
6.根據權利要求4所述的化合物、其鹽、其立體異構體或其晶型，其特征在于：所述化合物如式IV所示：
7.根據權利要求1~6任一項所述的化合物、其鹽、其立體異構體或其晶型，其特征在于：所述化合物選自如下化合物之一：
8.一種化合物、其鹽、其立體異構體或其晶型在制備JAK2抑制劑或預防和/或治療與JAK2相關的疾病的藥物中的用途，其特征在于：所述化合物如權利要求1~7任一項所述。
9.根據權利要求8所述的用途，其特征在于：所述與JAK2相關
10.一種藥物，其特征在于：它是以權利要求1~7任一項所述的化合物、其鹽、其立體異構體或其晶型為活性成分，加上藥學上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的制劑。
...【技術特征摘要】
1.一種化合物、其鹽、其立體異構體或其晶型，其特征在于：所述化合物如式i所示：
2.根據權利要求1所述的化合物、其鹽、其立體異構體或其晶型，其特征在于：所述化合物如式ii所示：
3.根據權利要求2所述的化合物、其鹽、其立體異構體或其晶型，其特征在于：
4.根據權利要求3所述的化合物、其鹽、其立體異構體或其晶型，其特征在于：所述化合物如式iii-a所示：
5.根據權利要求3所述的化合物、其鹽、其立體異構體或其晶型，其特征在于：所述化合物如式iii-b所示：
6.根據權利要求4所述的化合物、其鹽、其立體異構體或其晶型，其特征在于：所述化合物如式i...
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