【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于藥學領域，涉及一種巴洛沙韋衍生物及其用途。
技術介紹
1、季節性流感是一種由流感病毒引起的急性呼吸道傳染病，具有高傳染性和快速傳播性，是全球主要的公共衛生問題。大多數住院和死亡歸因于肺纖維化、細菌性肺炎、急性呼吸窘迫綜合征和充血性心力衰竭等并發癥。在流感病毒感染的早期階段，流感可誘導tlr3蛋白水平的上調，激活nf-kb信號通路和線粒體相關的氧化應激反應進而引起宿主的免疫系統會激活炎癥反應以消除病毒。然而，炎癥介質的產生不會隨著病毒載量的減少而減少，導致在感染的后期積累過多的炎癥細胞因子，這可能會對宿主造成進一步的損害。目前批準的抗流感藥物并沒有解決宿主的過度炎癥反應，這突顯出迫切需要采取策略來緩解病毒感染期間的這種反應。高劑量糖皮質激素治療已被證明可以緩解重癥流感肺炎患者的肺損傷；然而，它也可能降低病毒清除率并延長恢復時間。同時使用抗病毒和抗炎藥物引起了人們對多種藥物可能引起的代謝副作用的擔憂，包括肝臟和腎臟損傷。此外，當需要服用多種藥物時，患者往往表現出較差的依從性。因此，申請人提出了一種新的方法，將抗病毒和抗炎化合物結合成一個實體，在治療流感病毒感染時實現兩種治療效果。
2、baloxavir?marboxil(mbax)目前是歐盟批準的第一種兒童單劑量口服抗病毒藥物，用于治療無并發癥的流感和1歲及以上人群的暴露后預防。活性形式巴洛沙韋酸通過阻斷pa蛋白的內切酶活性來抑制流感病毒的轉錄。巴洛沙韋(bax)的酮-烯醇結構有助于其親水性，導致腸道膜轉運速率非常低。為了提高巴洛沙韋的生物利用度，酮-烯醇
3、花生四烯酸(aa)經細胞色素p450s酶途徑代謝的eets與炎癥密切相關，研究發現對nf-κb活性的抑制是包括eets的epfa抗炎作用的關鍵，eets對nf-κb活性的抑制有三條途徑：第一，通過抑制iκb激酶抑制腫瘤壞死因子(tumor?necrosis?factor,tnf)-α對nf-κb的活化；第二，通過激活pparγ抑制nf-κb和ap-1的轉錄；第三，直接抑制nf-κb信號通路下游炎癥因子pge2活性，而這是nsaids和甾體類抗炎藥物沒有的作用。aa通過cyp450代謝途徑產生的eets具有許多生理功能，如抗炎、鎮痛、抗缺血、抗血管生成、抗增殖、心血管保護和調節代謝疾病等，eets與aa的cox和lox代謝途徑的前列腺素和白三烯等致炎性代謝物形成機體的致炎/抗炎平衡，在維持體內炎癥/抗炎平衡方面發揮著非常重要的作用，seh抑制劑能穩定內源性epfas(eets)，因此，seh是疼痛和炎癥性疾病的潛在治療靶點。
4、經檢索，目前尚未發現利用seh抑制劑與bax連接合成孿藥來同時抑制nf-κb通路和靶向病毒帽依賴性核酸內切酶發揮抗炎和抗病毒的雙重作用的研究。
技術實現思路
1、本專利技術通過將一系列seh抑制劑與bax連接合成孿藥來同時抑制nf-κb通路和靶向病毒帽依賴性核酸內切酶發揮抗炎和抗病毒的雙重作用，在體外和體內鑒定出具有抗炎和抗病毒活性的新化合物。
2、為了實現上述目的，本專利技術采用如下技術方案。
3、第一方面，本專利技術提供一種巴洛沙韋衍生物、其立體異構體、其結晶水合物、其氘代物、其溶劑化物、其前藥或其藥學上可接受的鹽，
4、所述巴洛沙韋衍生物的結構式如式i所示：
5、
6、其中，seh?inhibitor為可溶性環氧水解酶抑制劑酯化后的殘基。
7、優選地，所述可溶性環氧水解酶抑制劑含帶取代的苯環或帶取代的金剛烷烴。
8、優選地，所述可溶性環氧水解酶抑制劑為t-aucb、12-{[(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基氨基)羰基]氨基}十二烷酸(auda)、(s)-1-(4-(3-(1r,3r,5s,7s)-3,5-二甲基金剛烷-1-基)脲基)-3-氟芐基)哌啶-3-羧酸、7-{[(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基氨基)羰基]氨基}庚酸、4-(((1r,4r)-4-(2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)環己基)氧基)苯甲酸、t-tucb、12-({[(1,3-二甲基三環[3.3.1.13,7]癸-7-基)氨基]羰基}氨基)十二烷酸、12-{[({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}十二烷酸、12-{[({3-氟-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}十二烷酸、11-{[(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基氨基)羰基]氨基}十一烷酸、11-({[(3,5-二甲基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)氨基]羰基}氨基)十一烷酸、8-{[(三環[3.3.1.13,7]癸-3-基氨基)羰基]氨基}辛酸、以12-[({[1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)乙基]氨基}羰基)氨基]十二烷酸、12-[({[1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)乙基]氨基}羰基)氨基]十二烷酸、12-({[(雙環[2.2.1]庚-2-烯-6-基甲基)氨基]羰基}氨基)十二烷酸中的至少一種。
9、在一些實施方案中，所述的式i所示的化合物選自以下化合物：
10、
11、
12、第二方面，本專利技術提供一種藥物組合物，包括上述巴洛沙韋衍生物、其立體異構體、其結晶水合物、其氘代物、其溶劑化物、其前藥或其藥學上可接受的鹽。
13、優選地，所述藥物組合物還包括中藥成分和/或西藥成分。
14、優選地，所述藥物組合物還包括藥學上可接受的載體。
15、優選地，所述藥物組合物為片劑、丸劑、霜劑、乳劑、軟膏劑、混懸劑、凍干劑、膠囊、緩釋劑、顆粒劑、沖劑、注射藥劑或噴劑。
16、第三方面，本專利技術提供上述的巴洛沙韋衍生物、其立體異構體、其結晶水合物、其氘代物、其溶劑化物、其前藥、其藥學上可接受的鹽或藥物組合物在制備抗炎和抗病毒藥物中的用途。
17、優選地，所述病毒為流感病毒。
18、進一步優選地，所述流感病毒為a型流感病毒和/或b型流感病毒。
19、進一步優選地，所述流感病毒為h1n1、h5n1、h7n9、h3n2和b型流感病毒中的至少一種。
20、更進一步優選地，所述流感病毒為h1n1、h3n2或b型流感病毒中的至少一種。
21、第四方面，本專利技術提供上述的巴洛沙韋衍生物、其立體異構體、其結晶水合物、其氘代物、其溶劑化物、其前藥或其藥學上可接受的鹽或藥物組合物在制備nf-κb信號通路抑制劑中的用途。
22、本專利技術中所述抗炎和抗病毒藥物或nf-κb信號通路抑制劑適用于人或動物。
23、優選地，所述動物包括牛科動物、馬科動物、羊科動物、豬科動物、犬科動物、貓科動物、兔科動物、禽類動物、嚙齒類動物或靈長類動物。
24、本專利技術的有益效果
25、(1)本專利技術通過將一系列seh抑制劑與bax連接合成孿藥來同時抑制nf-κb通路和靶向病毒本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種巴洛沙韋衍生物、其立體異構體、其結晶水合物、其氘代物、其溶劑化物、其前藥或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述巴洛沙韋衍生物的結構式如式I所示：
2.根據權利要求1所述的巴洛沙韋衍生物、其立體異構體、其結晶水合物、其氘代物、其溶劑化物、其前藥或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述可溶性環氧水解酶抑制劑含帶取代的苯環或帶取代的金剛烷烴。
3.根據權利要求1所述的巴洛沙韋衍生物、其立體異構體、其結晶水合物、其氘代物、其溶劑化物、其前藥或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述可溶性環氧水解酶抑制劑為t-AUCB、12-{[(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基氨基)羰基]氨基}十二烷酸(AUDA)、(S)-1-(4-(3-(1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金剛烷-1-基)脲基)-3-氟芐基)哌啶-3-羧酸、7-{[(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基氨基)羰基]氨基}庚酸、4-(((1r,4r)-4-(2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)環己基)氧基)苯甲酸、t-TUCB、12-({[(1,3-二甲基三環[3.3.1.13,7]癸
4.根據權利要求1所述的巴洛沙韋衍生物、其立體異構體、其結晶水合物、其氘代物、其溶劑化物、其前藥或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述的式I所示的化合物選自以下化合物：
5.一種藥物組合物，其特征在于，包括權利要求1-4任一項所述的巴洛沙韋衍生物、其立體異構體、其結晶水合物、其氘代物、其溶劑化物、其前藥或其藥學上可接受的鹽。
6.根據權利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，包括藥學上可接受的載體。
7.根據權利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為片劑、丸劑、霜劑、乳劑、軟膏劑、混懸劑、凍干劑、膠囊、緩釋劑、顆粒劑、沖劑、注射藥劑或噴劑。
8.權利要求1-4任一項所述的巴洛沙韋衍生物、其立體異構體、其結晶水合物、其氘代物、其溶劑化物、其前藥或其藥學上可接受的鹽或權利要求5-7任一項所述的藥物組合物在制備抗炎和抗病毒藥物中的用途。
9.根據權利要求8所述的用途，其特征在于，所述病毒為流感病毒。
10.根據權利要求9所述的用途，其特征在于，所述流感病毒為A型流感病毒和/或B型流感病毒。
11.根據權利要求9所述的用途，其特征在于，所述流感病毒為H1N1、H5N1、H7N9、H3N2和B型流感病毒中的至少一種。
12.根據權利要求11所述的用途，其特征在于，所述流感病毒為H1N1、H3N2或B型流感病毒中的至少一種。
13.權利要求1-4任一項所述的巴洛沙韋衍生物、其立體異構體、其結晶水合物、其氘代物、其溶劑化物、其前藥或其藥學上可接受的鹽或權利要求5-7任一項所述的藥物組合物在制備NF-κB信號通路抑制劑中的用途。
14.根據權利要求8-13任一項所述的用途，其特征在于，所述抗炎和抗病毒藥物或所述NF-κB信號通路抑制劑適用于人或動物。
...【技術特征摘要】
1.一種巴洛沙韋衍生物、其立體異構體、其結晶水合物、其氘代物、其溶劑化物、其前藥或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述巴洛沙韋衍生物的結構式如式i所示：
2.根據權利要求1所述的巴洛沙韋衍生物、其立體異構體、其結晶水合物、其氘代物、其溶劑化物、其前藥或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述可溶性環氧水解酶抑制劑含帶取代的苯環或帶取代的金剛烷烴。
3.根據權利要求1所述的巴洛沙韋衍生物、其立體異構體、其結晶水合物、其氘代物、其溶劑化物、其前藥或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述可溶性環氧水解酶抑制劑為t-aucb、12-{[(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基氨基)羰基]氨基}十二烷酸(auda)、(s)-1-(4-(3-(1r,3r,5s,7s)-3,5-二甲基金剛烷-1-基)脲基)-3-氟芐基)哌啶-3-羧酸、7-{[(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基氨基)羰基]氨基}庚酸、4-(((1r,4r)-4-(2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)環己基)氧基)苯甲酸、t-tucb、12-({[(1,3-二甲基三環[3.3.1.13,7]癸-7-基)氨基]羰基}氨基)十二烷酸、12-{[({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}十二烷酸、12-{[({3-氟-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}十二烷酸、11-{[(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基氨基)羰基]氨基}十一烷酸、11-({[(3,5-二甲基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)氨基]羰基}氨基)十一烷酸、8-{[(三環[3.3.1.13,7]癸-3-基氨基)羰基]氨基}辛酸、以12-[({[1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)乙基]氨基}羰基)氨基]十二烷酸、12-[({[1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)乙基]氨基}羰基)氨基]十二烷酸、12-({[(雙環[2.2.1]庚-2-...
【專利技術屬性】
技術研發人員：周啟璠，李官官，陳遠廣，彭超，盧坤玉，劉永青，容彬豪，
申請(專利權)人：深圳安泰維生物醫藥有限公司，
類型：發明
國別省市：
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