【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及生物醫藥，特別是涉及一種三氮唑-順式烯酰胺類化合物及其制備方法和抗炎應用。
技術介紹
1、變應性鼻炎(ar)又稱為過敏性鼻炎，是一種吸入環境過敏原之后引起免疫球蛋白(ige)活化，進而導致的一種非感染性的炎癥性疾病，其主要的臨床癥狀為陣發性打噴嚏、流鼻涕、鼻塞、鼻癢，也會伴有眼部瘙癢、流淚等癥狀。據統計，目前在世界范圍內約10％-40％的人口受到變應性鼻炎影響，并且呈現逐年上漲的趨勢，成為了全球關注的健康問題。
2、黃皮新肉桂酰胺b(lansiumamide?b)是從黃皮果核中分離得到的順式烯酰胺化合物，具有治療肥胖、降血脂、抗糖尿病、抗蛇毒、抗炎等多種藥理活性，其結構特征為肉桂酰胺部分及順式烯酰胺部分。1,2,4-三氮唑是一種吡唑4位碳原子被氮原子取代衍生而成的穩定唑類化合物，常以兩種互變異構形式存在。1,2,4-三氮唑因其偶極作用、氫鍵形成能力、剛性和溶解性等性質，可以與生物受體產生高親和力，成為重要的藥效基團。除此之外，1,2,4-三氮唑還可作為酰胺、酯和羧酸的生物電子等排體。因此，1,2,4-三氮唑是一種藥物研發領域的優勢骨架，常見于各類臨床藥物，包括抗癌藥、抗病毒藥、抗驚厥藥、抗真菌藥、抗焦慮藥、催眠藥、骨骼肌松弛藥、抗偏頭痛藥、抗血小板藥、抗抑郁藥和芳香酶抑制劑等。
3、本專利技術旨在通過結構躍遷，將順式烯酰胺結構與藥物化學中常見的1,2,4-三氮唑結構相結合，開發抗炎、治療變應性鼻炎的藥物。
技術實現思路
1、本專利技術的目的是提
2、為實現上述目的，本專利技術提供了如下方案：
3、本專利技術提供一種1,2,4-三氮唑-順式烯酰胺類化合物及其藥用鹽或溶劑合物，結構式如式(i)所示：
4、
5、式(i)中，r為氫、c6-c14芳基、五至十四元雜芳基、c1-c10環烷基、五至十四元雜環基、c1-c6直鏈烷基或c1-c6支鏈烷基；
6、所述c6-14芳基、五至十四元雜芳基、c6-10環烷基或五至十四元雜環基被一個或多個選自鹵素、鹵代c1-c6烷基、羰基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵代c1-c6烷氧基、羧基、氰基、羥基、羰基、苯基-so2-、硝基、c1-c6烷基氧基羰基的取代基取代；所述五至十四元雜芳基或五至十四元雜環基包含1-3個選自n、o和s的雜原子。
7、進一步地，所述鹵素為f、cl、br或i。
8、進一步地，所述1,2,4-三氮唑-順式烯酰胺類化合物及其藥用鹽或溶劑合物選自以下任意一種：
9、
10、進一步地，所述藥用鹽為藥學上可接受的鹽，包括無機酸鹽、有機酸鹽、烷基磺酸鹽或芳基磺酸鹽。
11、具體的，所述無機酸鹽包括但不僅限于鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、異硫代硫酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、過硫酸鹽、磷酸鹽、碳酸氫鹽；
12、具體的，所述有機酸鹽包括但不僅限于甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、戊酸鹽、新戊酸鹽、樟腦酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、煙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半胱氨酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酯酸鹽、3-苯基丙酸鹽、硫氰酸鹽、谷氨酸鹽、油酸鹽；
13、具體的，所述烷基磺酸鹽包括但不僅限于甲基磺酸鹽、乙基磺酸鹽、樟腦磺酸鹽；
14、具體的，所述芳基磺酸鹽包括但不僅限于苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-萘磺酸鹽。
15、進一步地，所述溶劑合物包括所述1,2,4-三氮唑-順式烯酰胺類化合物與水、乙醇、異丙醇、乙醚、乙二醇、丙酮或甘油的溶劑合物。
16、本專利技術還提供上述1,2,4-三氮唑-順式烯酰胺類化合物及其藥用鹽或溶劑合物的制備方法，包括以下步驟：
17、
18、a)式i及式ii化合物按化學計量1:1溶于乙腈溶液中，室溫下反應1-3h；
19、b)將步驟a)得到的產物式iii化合物溶于干燥二氯甲烷中，滴入冷卻至-78℃的nbs-二甲硫醚(3當量)的干燥二氯甲烷溶液中，在-78℃下反應0.5-2h后升至室溫(20-25℃)反應2-5h；
20、c)式v及式vi化合物按化學計量1:1.2溶于水中，少量多次加入碳酸鈉，室溫下反應2-5h；
21、d)將步驟b)得到的產物式iv化合物及步驟c)得到的產物式vii化合物按化學計量1:1.2溶于干燥甲苯中，加入三乙胺，在110℃-130℃下反應1-3h；
22、e)將步驟d)得到的產物式viii化合物溶于氨甲醇溶液中，室溫下反應2-8天；
23、f)將步驟e)得到的產物式ix化合物與式x化合物按化學計量1.2:1在40℃-80℃下反應0.5-3h；
24、g)將步驟f)得到的產物式xi化合物與氫化鈉(1.6當量)在-20℃-5℃下攪拌反應0.5-1h，然后在此溫度下加入碘甲烷(1.6當量)，最后升溫至20℃-50℃攪拌反應2-6h，得到式xii化合物，即為式(i)所示結構化合物。
25、其中，r為氫、c6-c14芳基、五至十四元雜芳基、c1-c10環烷基、五至十四元雜環基、c1-c6直鏈烷基或c1-c6支鏈烷基；
26、所述c6-14芳基、五至十四元雜芳基、c6-10環烷基或五至十四元雜環基被一個或多個選自鹵素、鹵代c1-c6烷基、羰基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵代c1-c6烷氧基、羧基、氰基、羥基、羰基、苯基-so2-、硝基、c1-c6烷基氧基羰基中的取代基取代；所述五至十四元雜芳基或五至十四元雜環基包含1-3個選自n、o和s的雜原子。
27、本專利技術進一步提供上述1,2,4-三氮唑-順式烯酰胺類化合物及其藥用鹽或溶劑合物在制備抗炎藥物中的應用。
28、本專利技術進一步提供上述1,2,4-三氮唑-順式烯酰胺類化合物及其藥用鹽或溶劑合物在制備治療變應性鼻炎藥物中的應用。
29、本專利技術公開了以下技術效果：
30、本專利技術提供一種三氮唑-順式烯酰胺類化合物，該類化合物在抗炎和治療變應性鼻炎疾病方面具有優異效果。
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1.一種1,2,4-三氮唑-順式烯酰胺類化合物及其藥用鹽或溶劑合物，其特征在于，結構式如式(I)所示：
2.根據權利要求1所述的1,2,4-三氮唑-順式烯酰胺類化合物及其藥用鹽或溶劑合物，其特征在于，所述鹵素為F、Cl、Br或I。
3.根據權利要求1所述的1,2,4-三氮唑-順式烯酰胺類化合物及其藥用鹽或溶劑合物，其特征在于，所述1,2,4-三氮唑-順式烯酰胺類化合物及其藥用鹽或溶劑合物選自以下化合物中的任意一種：
4.根據權利要求1所述的1,2,4-三氮唑-順式烯酰胺類化合物及其藥用鹽或溶劑合物，其特征在于，所述藥用鹽為藥學上可接受的鹽，包括無機酸鹽、有機酸鹽、烷基磺酸鹽或芳基磺酸鹽。
5.根據權利要求1所述的1,2,4-三氮唑-順式烯酰胺類化合物及其藥用鹽或溶劑合物，其特征在于，所述溶劑合物包括所述1,2,4-三氮唑-順式烯酰胺類化合物與水、乙醇、異丙醇、乙醚、乙二醇、丙酮或甘油的溶劑合物。
6.如權利要求1-5任一項所述的1,2,4-三氮唑-順式烯酰胺類化合物及其藥用鹽或溶劑合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟
7.如權利要求1-5任一項所述的1,2,4-三氮唑-順式烯酰胺類化合物及其藥用鹽或溶劑合物在制備抗炎藥物中的應用。
8.如權利要求1-5任一項所述的1,2,4-三氮唑-順式烯酰胺類化合物及其藥用鹽或溶劑合物在制備治療變應性鼻炎藥物中的應用。
...【技術特征摘要】
1.一種1,2,4-三氮唑-順式烯酰胺類化合物及其藥用鹽或溶劑合物，其特征在于，結構式如式(i)所示：
2.根據權利要求1所述的1,2,4-三氮唑-順式烯酰胺類化合物及其藥用鹽或溶劑合物，其特征在于，所述鹵素為f、cl、br或i。
3.根據權利要求1所述的1,2,4-三氮唑-順式烯酰胺類化合物及其藥用鹽或溶劑合物，其特征在于，所述1,2,4-三氮唑-順式烯酰胺類化合物及其藥用鹽或溶劑合物選自以下化合物中的任意一種：
4.根據權利要求1所述的1,2,4-三氮唑-順式烯酰胺類化合物及其藥用鹽或溶劑合物，其特征在于，所述藥用鹽為藥學上可接受的鹽，包括無機酸鹽、有機酸鹽、烷基磺酸鹽或芳基磺酸鹽。<...
【專利技術屬性】
技術研發人員：姚宏亮，宋立彥，林然，童榮標，耿妍，
申請(專利權)人：廣東省科學院動物研究所，
類型：發明
國別省市：
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