【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于生物醫藥，具體涉及小分子化合物z1149421873在制備預防和治療心肌纖維化藥物中的應用。
技術介紹
1、心肌纖維化是一種以成纖維細胞異常增殖、膠原過度沉積及異常分布為特征的病理表現，可造成心臟收縮和舒張功能障礙，引起心肌功能、代謝等異常，最終導致心力衰竭。當心肌細胞在缺血、缺氧、炎癥以及毒素等損害作用下，整個細胞發生變性、壞死、凋亡，或者是心肌細胞在結構、生化以及代謝方面發生變化，生成和分泌多種活性生長因子，最終促使心肌成纖維細胞活化并大量增殖，向肌成纖維細胞轉分化。α-平滑肌動蛋白(α-sma)的表達增加，大量分泌纖維化特異性細胞外基質(ecm)、ⅰ型和ⅲ型膠原表達增加而降解減少，從而形成心肌纖維化。
2、轉化生長因子-β1(tgf-β1)是體內重要的促纖維化生長因子，影響范圍廣泛，參與調節心肌成纖維細胞增殖、分化、遷移和細胞外基質生成的整個過程，tgf-β1也會促進膠原蛋白和基質蛋白的產生及膠原蛋白的降解，維持心肌成纖維細胞活力，是參與諸多因素所致心肌纖維化的共同信號通路，如wnt/notch/mapk通路等。大量實驗證明，tgf-β1是動物心肌成纖維細胞中膠原產生的強有效刺激物，進一步觀察心肌梗死動物模型結果顯示，tgf-β1的表達在心肌梗死動物模型中顯著升高。
3、小分子化合物z1149421873，中文名稱為1-(2-氟-4-甲基苯基)-氮’-(2-萘-2-乙酰基)-5,6-二氫-4氫-環戊基[碳]吡唑-3-碳酰肼，分子式為c26h23fn4o2，化學結構式為：其在心肌纖維化中
技術實現思路
1、為解決現有技術中的不足，本專利技術的目的在于提供小分子化合物z1149421873在制備預防和治療心肌纖維化藥物中的應用，其中小分子化合物z1149421873，pubchem編號：166180036，相對分子質量：442.5g/mol，化學結構式為
2、本專利技術通過tgf-β1刺激離體心肌成纖維細胞活化，給予小分子化合物z1149421873后，觀察發現心肌成纖維細胞中α-平滑肌肌動蛋白(α-sma)，i型膠原和纖連蛋白(fibronectin)轉錄和翻譯水平的下調，抑制膠原沉積及細胞外基質的分泌，明顯抑制心肌纖維化相關表型。進一步發現在心肌梗死模型小鼠的心臟組織中出現纖維化的病變，給予小分子化合物z1149421873后明顯改善小鼠心臟功能，抑制膠原沉積，減輕心肌纖維化水平，證實小分子化合物z1149421873具有明顯的抗心肌纖維化作用。本專利技術證實小分子化合物z1149421873作為一種新的藥物，能夠應用于防治心肌纖維化疾病方面。
3、作為優選，所述小分子化合物z1149421873抑制tgf-β1誘導的心肌成纖維細胞增殖、遷移及向肌成纖維細胞轉化。
4、作為優選，所述小分子化合物z1149421873降低成纖維細胞中的collagenⅰ、fibronectin、α-sma蛋白表達。
5、作為優選，所述藥物以小分子化合物z1149421873作為活性成分，其濃度為0.1～100um。
6、作為優選，所述藥物以小分子化合物z1149421873作為活性成分，其濃度為5～20um。
7、作為優選，所述藥物還包含藥學上可接受的輔料。
8、作為優選，所述藥物的劑型包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、凝膠劑、栓劑、膏劑、乳劑、合劑、混懸劑、注射劑和溶液劑。
9、作為優選，所述藥物的給藥途徑包括口服給藥、注射給藥、呼吸道吸入給藥、局部用藥、舌下給藥和直腸給藥。
10、作為優選，所述心肌纖維化包括高血壓、糖尿病、病毒性心肌炎、冠狀動脈粥樣硬化、心肌缺血、心力衰竭引起的心肌纖維化。
11、本專利技術還提供一種藥物組合物，其包含有效劑量的小分子化合物z1149421873且以其作為活性成分，其中小分子化合物z1149421873的結構式為其有效劑量為0.1～100um。
12、與現有技術相比，本專利技術具有以下有益效果：
13、本專利技術為防治心肌纖維化的發生發展提供一個新的小分子化合物z1149421873，通過實驗證實小分子化合物z1149421873對心肌纖維化有顯著療效，具有較強的抑制心肌纖維化作用，阻斷纖維化進程，恢復心肌功能。構建結扎冠狀動脈左前降支4周構建心臟纖維化小鼠模型，通過小鼠尾靜脈注射小分子化合物z1149421873，發現z1149421873具有抑制心肌纖維化進程的作用，恢復心臟功能，在成纖維細胞活化模型中小分子化合物z1149421873抑制細胞的i型膠原、α-平滑肌肌動蛋白(α-sma)和纖連蛋白(fibronectin)轉錄和翻譯水平，表現出顯著的抗纖維化效果。小分子化合物z1149421873作為活性成分制備具有抗心肌纖維化作用的藥物，對臨床治療心臟纖維化疾病、逆轉纖維化損害的心臟功能。
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1.小分子化合物Z1149421873在制備預防和治療心肌纖維化藥物中的應用，其中小分子化合物Z1149421873的化學結構式為：
2.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述小分子化合物Z1149421873抑制TGF-β1誘導的心肌成纖維細胞增殖、遷移及向肌成纖維細胞轉化。
3.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述小分子化合物Z1149421873降低成纖維細胞中collagenⅠ、fibronectin、α-SMA蛋白表達。
4.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述藥物以小分子化合物Z1149421873作為活性成分，其濃度為0.1～100uM。
5.根據權利要求4所述的應用，其特征在于，所述小分子化合物Z1149421873的濃度為5～20uM。
6.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述藥物還包含藥學上可接受的輔料，劑型包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、凝膠劑、栓劑、膏劑、乳劑、合劑、混懸劑、注射劑和溶液劑。
7.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述藥物的給藥途徑包括口服給藥
8.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述心肌纖維化包括高血壓、糖尿病、病毒性心肌炎、冠狀動脈粥樣硬化、心肌缺血、心力衰竭引起的心肌纖維化。
9.一種藥物組合物，其特征在于，其包含有效劑量的小分子化合物Z1149421873且以其作為活性成分，其中小分子化合物Z1149421873的結構式為其有效劑量為0.1～100uM。
...【技術特征摘要】
1.小分子化合物z1149421873在制備預防和治療心肌纖維化藥物中的應用，其中小分子化合物z1149421873的化學結構式為：
2.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述小分子化合物z1149421873抑制tgf-β1誘導的心肌成纖維細胞增殖、遷移及向肌成纖維細胞轉化。
3.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述小分子化合物z1149421873降低成纖維細胞中collagenⅰ、fibronectin、α-sma蛋白表達。
4.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述藥物以小分子化合物z1149421873作為活性成分，其濃度為0.1～100um。
5.根據權利要求4所述的應用，其特征在于，所述小分子化合物z1149421873...
【專利技術屬性】
技術研發人員：單宏麗，于桐，王昊舒，劉涵宇，左志成，蔣淑俠，
申請(專利權)人：上海工程技術大學，
類型：發明
國別省市：
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