【技術實現步驟摘要】
本文涉及藥物合成，尤其涉及一種磷苯妥英鈉的制備方法。
技術介紹
1、磷苯妥英鈉，英文名：fosphenytoin?sodium，是一種通過靜脈滴注或肌肉注射方式給藥，用于控制原發性癲癇病人的痙攣癥狀，預防并治療神經外科手術中的驚厥發作的，避免了癲癇病人發病期間無法吞服藥品的缺點。
2、磷苯妥英鈉結構式：
3、(vi)
4、現有的磷苯妥英鈉生產工藝大多是以苯妥英為原料，經羥甲基化得到3-羥甲基苯妥英，使用三氯氧磷氯代反應后得3-氯甲基苯妥英，再與磷酸酯金屬鹽類化合物酯化得到3-羥甲基-苯妥英磷酸二叔丁酯，然后再氫化、成鹽得到式磷苯妥英鈉。
5、文獻1（金學平等人在化學與生物工程，2007,24（12）：56-57）中報道了一種磷苯妥英鈉的制備方法，其以苯妥英為原料經羥甲基化、氯化、酯化、氫化、成鹽等步驟得到磷苯妥英鈉，工藝路線如下所示：
6、
7、該路線雖然較以前銀鹽的方法減少了重金屬銀的使用，但其中氯化亞砜副產物二氧化硫對環境污染極大，且工藝中可能產生基因毒性雜質甲烷磺酸酯，且存在收率低(總收率為35.9%)、工藝可控差等問題。
8、文獻2（中國專利申請號為：cn201010104658.9）公開了一種磷苯妥英鈉中間體的制備方法，以式ii化合物（ii）為原料，與二芐基磷酸酯銀鹽在甲苯體系中縮合，回流反應10h反應完畢，濃縮盡甲苯，加入乙醇結晶。收率60~62%，含量99.1%。但是，該工藝溫度高，反應時間長，且合成過程中使用了二芐基磷酸酯銀價格昂
9、文獻3（專利公開號為jp2018052859a）公開了一種磷苯妥英鈉的制備方法，以苯妥英為原料先與甲醛羥基化得到式i化合物（i），再與氯化亞銅反應得到式ii化合物（ii），式ii化合物與式iii化合物（iii）在碘化鉀催化下縮合得到式iv化合物（iv），式iv化合物在甲醇體系下催化加氫得到式v化合物（v）再成鹽結晶得到式vi化合物（vi）。該路線由3-羥甲基苯妥英制備到式磷苯妥英鈉摩爾收率僅有51%左右，引入了重金屬離子銅，且所使用的氯化亞銅、碘化鉀物料成本較高。
技術實現思路
1、以下是對本文詳細描述的主題的概述。本概述并非是為了限制本申請的保護范圍。
2、本申請開發了一種操作方便、污染低、收率和產品純度與現有技術相當甚至高于現有技術的磷苯妥英鈉的制備工藝，成功解決了現有技術存在的問題。
3、本申請一個方面提供了一種磷苯妥英鈉的制備方法，包括以下步驟：
4、1）將式i化合物與氯代試劑進行氯代反應，得到式ii化合物的溶液，其中，式i化合物和式ii化合物的結構式如下：
5、i，ii；
6、2）在催化劑a存在下，向式ii化合物的溶液中加入式iii化合物進行反應，得式iv化合物；其中，式iii化合物和iv化合物的結構式如下：
7、iii，iv；
8、3）對式iv化合物進行催化加氫反應，過濾，滴入鈉的無機堿溶液成鹽，降溫結晶，過濾，得到式vi化合物
9、vi。
10、在一種示例性實施例中，所述方法由式i化合物3-羥甲基苯妥英一鍋法直接制備磷苯妥英鈉。
11、在一種示例性實施例中，所述氯代試劑為草酰氯。
12、在一種示例性實施例中，步驟1）包括：在堿性條件下，將式i化合物加入溶劑a中并滴入氯代試劑，攪拌升溫至反應溫度，反應結束再用水洗，干燥得到式ii化合物的溶液。
13、在一種示例性實施例中，步驟1）中，所述堿性條件，是指以下至少一種有機堿存在的條件：三乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶、1,8-二氮雜雙環十一-7-烯(dbu)等；
14、優選地，為三乙胺。
15、在一種示例性實施例中，步驟1）中，所述溶劑a為非水溶性有機溶劑；
16、任選地，所述溶劑a選自以下中的至少一種：二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲苯、氯苯；
17、優選地為甲苯。
18、在一種示例性實施例中，步驟1）中，式i化合物在溶劑a中有催化量的有機堿存在下與氯代試劑反應。
19、在一種示例性實施例中，步驟1）中，式i化合物與溶劑a的投料質量比為1:5-10，優選地為1:6-7。
20、在一種示例性實施例中，步驟1）中，式i化合物與有機堿的投料重量比為1:0.05-0.2，優選地為1:0.08-0.1。
21、在一種示例性實施例中，步驟1）中，式i化合物與氯代試劑的投料摩爾比為1:1.1-2.0，優選地為1:1.2-1.3。
22、在一種示例性實施例中，步驟1）中，式i化合物與氯代試劑的反應溫度為5~30℃，例如，15℃或25℃。
23、在一種示例性實施例中，步驟1）中，式i化合物與氯代試劑的反應時間為10-20h，優選地為13-15h，例如，13h。
24、在一種示例性實施例中，步驟2）包括：向式ii化合物的溶液中加入式iii化合物和催化劑a，攪拌升溫至反應溫度，進行反應；反應完畢，過濾，水洗，濃縮，得式iv化合物。
25、在一種示例性實施例中，步驟2）中，所述式iii化合物中，m為堿金屬離子，選自鉀或鈉。
26、在一種示例性實施例中，步驟2）中，所述式iii化合物選自二芐基磷酸酯鈉鹽和二芐基磷酸酯鉀鹽中的至少一種。
27、在一種示例性實施例中，步驟2）中，所述催化劑a選自以下中的至少一種：吡啶、三乙胺、n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺，1,8-二氮雜雙環十一-7-烯；優選地為n，n-二甲基甲酰胺。
28、在一種示例性實施例中，步驟2）中，式ii化合物與催化劑a的重量比為1:0.05-0.2，優選地為1:0.1-0.14。
29、在一種示例性實施例中，步驟2）中，式ii化合物與式iii化合物的摩爾比1:0.8-1.2，優選地為1:0.95-1.05。
30、在一種示例性實施例中，步驟2）中，式ii化合物與式iii化合物的反應溫度為40-100℃，優選地為80-90℃，例如80℃。
31、在一種示例性實施例中，步驟2）中，式ii化合物與式iii化合物的反應時間為10-25h，優選地為17-20h，例如17h。
32、在一種示例性實施例中，步驟3）包括：將式iv化合物加入溶劑b中并升溫至溶清，加入鈀碳并通入氫氣進行加氫反應；反應完畢，過濾，滴入鈉的無機堿成鹽，降溫結晶，過濾。
33、在一種示例性實施例中，步驟3）中，所述溶劑b選自以下中的至少一種：甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇；優選地為乙醇。
34、在一種示例性實施例中，步驟3）中，式iv化合物與溶劑b的重量比為1:5-15，優選地為1:8-11。
35、在一種示例性實施例中本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種磷苯妥英鈉的制備方法，其特征在于，所述方法由所述式I化合物3-羥甲基苯妥英一鍋法直接制備磷苯妥英鈉，包括以下步驟：
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1）包括：在堿性條件下，將所述式I化合物加入溶劑a中并滴入所述氯代試劑，攪拌升溫至反應溫度，反應結束再用水洗，干燥得到所述式II化合物的溶液；
3.根據權利要求2所述的方法，其特征在于，步驟1）中，所述有機堿為三乙胺；和/或
4.?根據權利要求2至3中任一項所述的方法，其特征在于，步驟1）中，所述式I化合物與所述溶劑a的投料質量比為1:5-10；和/或
5.根據權利要求1至3中任一項所述的方法，其特征在于，步驟2）包括：向所述式II化合物的溶液中加入所述式III化合物和所述催化劑a，攪拌升溫至反應溫度，進行反應；反應完畢，過濾，水洗，濃縮，得式IV化合物。
6.?根據權利要求1至3中任一項所述的方法，其特征在于，所述催化劑a為N，N-二甲基甲酰胺。
7.?根據權利要求1至3中任一項所述的方法，其特征在于，步驟2）中，所述式II化合物與催化劑a
8.根據權利要求1至3中任一項所述的方法，其特征在于，步驟3）包括：將所述式IV化合物加入溶劑b中并升溫至溶清，加入鈀碳，通入氫氣進行加氫反應；反應完畢，過濾，滴入鈉的無機堿成鹽，降溫結晶，過濾；
9.?根據權利要求8所述的方法，其特征在于，步驟3）中，所述鈉的無機堿選自以下中的至少一種：碳酸鈉、碳酸氫鈉和氫氧化鈉。
10.?根據權利要求8所述的方法，其特征在于，步驟3）中，所述式IV化合物與所述溶劑b的重量比為1:5-15；和/或
...【技術特征摘要】
1.一種磷苯妥英鈉的制備方法，其特征在于，所述方法由所述式i化合物3-羥甲基苯妥英一鍋法直接制備磷苯妥英鈉，包括以下步驟：
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1）包括：在堿性條件下，將所述式i化合物加入溶劑a中并滴入所述氯代試劑，攪拌升溫至反應溫度，反應結束再用水洗，干燥得到所述式ii化合物的溶液；
3.根據權利要求2所述的方法，其特征在于，步驟1）中，所述有機堿為三乙胺；和/或
4.?根據權利要求2至3中任一項所述的方法，其特征在于，步驟1）中，所述式i化合物與所述溶劑a的投料質量比為1:5-10；和/或
5.根據權利要求1至3中任一項所述的方法，其特征在于，步驟2）包括：向所述式ii化合物的溶液中加入所述式iii化合物和所述催化劑a，攪拌升溫至反應溫度，進行反應；反應完畢，過濾，水...
【專利技術屬性】
技術研發人員：王廷圣，文敖，劉中權，楊明濤，鄭富誼，
申請(專利權)人：廣安凱特制藥有限公司，
類型：發明
國別省市：
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