【技術實現步驟摘要】
本申請涉及藥物化學，特別是涉及一種氮雜螺環類化合物及其制備方法、藥物組合物和應用。
技術介紹
1、疼痛，對于世界上很多人來說是一種生理上甚至是精神上的負擔。目前，藥物治療仍然是疼痛治療的主要方法，臨床常用的鎮痛藥物有阿片受體類藥物(如嗎啡、杜冷丁等)、非甾體抗炎藥(如阿司匹林、布洛芬等)、抗抑郁藥和抗癲癇藥(如加巴噴丁、普瑞巴林等)等。2021年，《柳葉刀》顯示神經性疼痛的一線治療藥物是抗抑郁藥和抗癲癇藥，非神經性疼痛的一線治療藥物是非甾體抗炎藥。
2、阿片受體(mor)類藥物是中至重度急性疼痛的首選藥物，申報上市及臨床在研的治療疼痛的藥物中，靶向阿片受體的藥物占主導地位。雖然阿片受體類藥物有較好的鎮痛效果，但這類藥物嚴重的不良反應，如耐藥、呼吸抑制和成癮性，一直是疼痛治療中難以忽視的問題。1999年以來，因濫用阿片類藥物而死亡的人數激增，出現了“阿片受體類藥物流行病”。雖然近年來對如何降低阿片受體類藥物的不良反應做出一些改善，但新機制藥物僅有mor亞型偏向激動劑oliceridine被批準上市，開發鎮痛效果好且更安全的鎮痛藥物一直是藥物研發的熱點。
技術實現思路
1、基于此，本申請提供一種氮雜螺環類化合物及其制備方法、藥物組合物和應用，所述氮雜螺環類化合物具有不同于傳統化合物的鎮痛機制，鎮痛效果好的同時安全性更高。
2、本申請的第一方面，提供一種具有如下式(i)所示的氮雜螺環類化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體：
3、
4、其中
5、r1為h、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c3-c8環烷基、取代或未取代的含有3-10個環原子的雜環基、取代或未取代的c6-c20芳基或取代或未取代的5至20元雜芳基，所述雜芳基和雜環烷基各自獨立地含有至少一個選自氮、氧和硫的雜原子；
6、r2為h、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的3至8元環烷基、取代或未取代的c1-c6烷氧基、取代或未取代的含有3-10個環原子的雜環基、取代或未取代的c6-c20芳基或取代或未取代的5至20元雜芳基，所述雜芳基和雜環烷基各自獨立地含有至少一個選自氮、氧和硫的雜原子；
7、r3和r4各自獨立的為h、c1-c6烷基，或r3和r4與連接的碳原子共同形成c3-c6環烷基；
8、r5和r6各自獨立的為h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基，或r5和r6與連接的碳原子共同形成羰基；
9、n為1、2或3；
10、所述取代的取代基為如下基團中的一種或多種：鹵素、鹵素取代的c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)2或氰基。
11、在其中一些實施例中，r1為取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c3-c8環烷基、取代或未取代的含有3-10個環原子的雜環基、取代或未取代的c6-c20芳基或取代或未取代的5至20元雜芳基，所述雜芳基和雜環烷基各自獨立地含有至少一個選自氮、氧和硫的雜原子；
12、r2為h、取代或未取代的c6-c20芳基或取代或未取代的5至20元雜芳基，所述雜芳基和雜環烷基各自獨立地含有至少一個選自氮、氧和硫的雜原子。
13、在其中一些實施例中，r1為取代或未取代的c2-c4烷基、取代或未取代的c3-c6環烷基、取代或未取代的含有3-4個環原子的雜環基、取代或未取代的c6-c8芳基或取代或未取代的6至8元雜芳基，所述雜芳基和雜環烷基各自獨立地含有至少一個選自氮、氧和硫的雜原子。
14、在其中一些實施例中，r2為取代或未取代的c6-c8芳基或取代或未取代的5至10元雜芳基，所述雜芳基和雜環烷基各自獨立地含有至少一個選自氮、氧和硫的雜原子。
15、在其中一些實施例中，r3和r4各自獨立的為h、c1-c2烷基，或r3和r4與連接的碳原子共同形成c3-c4環烷基；
16、在其中一些實施例中，r5和r6各自獨立的為h、c1-c3烷基或c1-c3烷氧基。
17、在其中一些實施例中，n為2。
18、本申請的第二方面，提供第一方面所述的氮雜螺環類化合物的制備方法，包括如下步驟：
19、
20、(a)化合物m1和對甲基苯磺酰氯在堿性條件下反應得到中間體m2；
21、(b)原化合物m3和2,4,6-三甲氧基苯甲醛在三乙酰氧基硼氫化鈉的作用下發生還原胺化反應得到中間體m4；
22、(c)中間體m4與氯甲酰乙酸乙酯在堿性條件下進行酰化反應得到中間體m5；
23、(d)中間體m5在堿性條件下發生縮合反應，然后進行加熱脫羧反應得到中間體m6；
24、(e)中間體m6與鹵代物在堿性條件下發生親核取代反應得到中間體m7；
25、(f)中間體m7在三氟乙酸作用下脫保護，然后與鹵代物r2-(cr5r6)n-x1或中間體m2在堿性條件下進行親核取代反應得到中間體m8，x1為鹵素；
26、(g)中間體m8在三氟乙酸和苯甲醚的作用下脫保護得中間體m9；
27、(h)中間體m9與鹵代物r1-x2在堿性條件下通過親核取代得到所述氮雜螺環類化合物，x2為鹵素。
28、本申請的第三方面，提供一種藥物組合物，包括第一方面所述的氮雜螺環類化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構體；以及藥學可接受的載體。
29、本申請的第四方面，提供第一方面所述的氮雜螺環類化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構體，或第三方面所述的藥物組合物在制備治療與sigma受體和/或阿片受體活性相關或由sigma受體和/或阿片受體活性介導的疾病的藥物中的應用。
30、sigma受體包括σ1r(sigma-1?receptor)和σ2r(sigma-2?receptor)兩種亞型，其中σ1r與疼痛、神經保護、學習記憶及免疫等相關，σ2r與腫瘤相關。有研究發現，σ1r拮抗劑對mor激動劑(嗎啡)具有增敏作用。這樣不僅可以通過抑制σ1r來增強mor的鎮痛效果，還可以通過降低mor的激動活性或者激動劑的用量來降低mor激動劑的嚴重不良反應。σ1r拮抗劑與mor激動劑的聯用有藥物相互作用的潛在問題，比如影響二者的藥效、代謝等。而σ1r/mor雙靶化合物可以避免這個問題，同時保持σ1r的增敏作用。
31、基于此，本申請提供一種氮雜螺環類化合物，其為σ1r/mor雙靶化合物，具有sigma-1受體抑制活性和/或mor激動活性，如此能夠利用σ1r對mor的增敏作用，提升鎮痛效果，在實現類似鎮痛效果的同時，減少對于mor激動活性的依賴，進而降低mor激動劑的不良反應，提升藥物的安全性。
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1.一種具有如下式(I)所示的氮雜螺環類化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體：
2.根據權利要求1所述的氮雜螺環類化合物，其特征在于，R1為取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8環烷基、取代或未取代的含有3-10個環原子的雜環基、取代或未取代的C6-C20芳基或取代或未取代的5至20元雜芳基，所述雜芳基和雜環烷基各自獨立地含有至少一個選自氮、氧和硫的雜原子；
3.根據權利要求1所述的氮雜螺環類化合物，其特征在于，R1為取代或未取代的C2-C4烷基、取代或未取代的C3-C6環烷基、取代或未取代的含有3-4個環原子的雜環基、取代或未取代的C6-C8芳基或取代或未取代的6至8元雜芳基，所述雜芳基和雜環烷基各自獨立地含有至少一個選自氮、氧和硫的雜原子。
4.根據權利要求1所述的氮雜螺環類化合物，其特征在于，R2為取代或未取代的C6-C8芳基或取代或未取代的5至10元雜芳基，所述雜芳基和雜環烷基各自獨立地含有至少一個選自氮、氧和硫的雜原子。
5.根據權利要求1所述的氮雜螺環類化合物，其特征在于，R3和R4各自獨立的為H、C1
6.根據權利要求1所述的氮雜螺環類化合物，其特征在于，R5和R6各自獨立的為H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
7.根據權利要求1～6任一項所述的氮雜螺環類化合物，其特征在于，n為2。
8.權利要求1～7任一項所述的氮雜螺環類化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：
9.一種藥物組合物，其特征在于，包括權利要求1～7任一項所述的氮雜螺環類化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構體；以及藥學可接受的載體。
10.權利要求1～7任一項所述的氮雜螺環類化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構體，或權利要求9所述的藥物組合物在制備治療與Sigma受體和/或阿片受體活性相關或由Sigma受體和/或阿片受體活性介導的疾病的藥物中的應用。
...【技術特征摘要】
1.一種具有如下式(i)所示的氮雜螺環類化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體：
2.根據權利要求1所述的氮雜螺環類化合物，其特征在于，r1為取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c3-c8環烷基、取代或未取代的含有3-10個環原子的雜環基、取代或未取代的c6-c20芳基或取代或未取代的5至20元雜芳基，所述雜芳基和雜環烷基各自獨立地含有至少一個選自氮、氧和硫的雜原子；
3.根據權利要求1所述的氮雜螺環類化合物，其特征在于，r1為取代或未取代的c2-c4烷基、取代或未取代的c3-c6環烷基、取代或未取代的含有3-4個環原子的雜環基、取代或未取代的c6-c8芳基或取代或未取代的6至8元雜芳基，所述雜芳基和雜環烷基各自獨立地含有至少一個選自氮、氧和硫的雜原子。
4.根據權利要求1所述的氮雜螺環類化合物，其特征在于，r2為取代或未取代的c6-c8芳基或取代或未取代的5至10元雜芳基，所述雜芳基和雜環烷基各自獨立地含有至少一個選自氮、氧...
【專利技術屬性】
技術研發人員：熊兵，郭棟，陳丹琦，傅柯荃，徐雯，趙慧敏，楊瑞聰，魏雅芹，韋軍園，
申請(專利權)人：中國科學院上海藥物研究所，
類型：發明
國別省市：
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