【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及分子生物和生物醫藥領域，具體涉及一種噻唑類化合物、去sumo和/或去泛素化酶抑制劑及其制備方法和應用。
技術介紹
1、泛素-蛋白酶體通路異常是導致蛋白質內穩態失控的重要因素。而在該過程中，負責移除蛋白底物泛素鏈的去泛素化酶至關重要，其活性或表達異常可造成關鍵致癌/抑癌蛋白的功能變化，直接或間接導致腫瘤發生發展和惡性演進。基于此，靶向去泛素化酶的小分子抑制劑發現及研究已經成為抗腫瘤候選藥物的熱點領域之一。sumo化修飾(sumoylation)是一種在蛋白質翻譯后修飾過程，涉及將名為sumc(small?ubiquitin-likemodifier，小泛素樣修飾蛋白)的小蛋白質連接到目標蛋白質的賴氨酸殘基上。這一過程在細胞中調控多種重要功能，如蛋白質定位、穩定性、活性以及參與的信號轉導路徑。sumo化修飾與泛素化類似，且sumo化可以是可逆的，蛋白質的sumo化或泛素化修飾可以通過特定的去sumo化或去泛素化酶移除，從而使蛋白質恢復到未修飾的狀態。desi2(desumoylatingisopeptidase?2)，是通過大規模測序獲得的一種新基因，兼具去sumo化和去泛素化酶活性。具體而言，desi2已被證明能夠實現lys48和lys63特異性去泛素酶活性。有報道表明，desi2基因與akt/mtor信號通路有相互作用，進一步影響腫瘤細胞增殖，但是其作用機理暫無明確報道。
2、janus激酶2(jak2)在造血調節中發揮重要作用，對于造血受體的信號傳導至關重要。jak2-v617f突變導致組成型激酶激活
3、在本專利技術的研究中發現，去sumo化兼去泛素化酶desi2是調節jak2-v617f蛋白穩定性的關鍵因子，且desi2在血液系統惡性腫瘤，如彌漫大b細胞淋巴瘤(dlbcl)，mpn,aml等中高表達，同時在多種惡性實體瘤中也高表達，如多形性膠質母細胞瘤(gbm)，腦低度神經膠質瘤(lgg)，胰腺癌(paad)，腎癌(renal?cancer)等，而在主要器官中不表達或低表達，這暗示著desi2抑制劑的治療潛力及可能并不會引起嚴重的并發癥。目前針對desi2靶點尚未有上市藥物。
技術實現思路
1、在本專利技術技術的研究中發現，去sumo化兼去泛素化酶desi2是調節jak2-v617f蛋白穩定性的關鍵因子，且desi2在血液系統惡性腫瘤，如dlbcl，mpn，aml等中高表達，同時在多種惡性實體瘤中也高表達，如gbm，lgg和paad等，而在主要器官中不表達或低表達，這暗示著desi2抑制劑的治療潛力及可能并不會引起嚴重的并發癥。目前針對desi2靶點尚未有上市藥物。
2、本專利技術的目的在于克服上述技術不足，提供一種噻唑類化合物、去sumo和/或去泛素化酶抑制劑及其制備方法和應用，解決現有技術中如何實現對desi2酶的有效抑制的技術問題。
3、為達到上述技術目的，本專利技術的技術方案提供一種噻唑類化合物，具有式e所示的結構或其互變異構體、立體異構體、對映異構體、非對映異構體、藥學上可接受的鹽、前藥或n-氧化物；
4、其中，r選自c1-5烷基、雜環烷基、苯并雜環、取代哌啶、取代哌嗪、苯基、芐基或者h中的一種，a選自苯環、哌啶或者氫中的一種。
5、在任意實施方式中，所述r選自1,2-亞甲二氧基苯基、1-甲基吲哚基、1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、1-乙酰基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、1-乙磺酰基-1,,2,3,6-四氫吡啶-4-基、1-(1-甲基哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基、1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基、1-(1-乙磺酰基哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基、3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基、2-嗎啉乙酰基、芐基、4-(2-嗎啉乙酰基)哌嗪-1-基或4-芐基哌嗪-1-基中的一種。
6、在任意實施方式中，化合物選自以下結構式中的一種：
7、
8、
9、此外，本專利技術還提出一種上述噻唑類化合物的合成方法，通過方法a、b、c、d中的一種方法合成；
10、所述方法a包括以下步驟：
11、步驟s1、將通過縮合反應得到ab
12、步驟s2、將和帶有r基團的硼酯或硼酸通過偶聯反應得到
13、步驟s3、將在酸性條件脫除叔丁氧羰基得到ad
14、步驟s4、將在堿性條件下與溴化氰反應得到ae
15、
16、步驟s5、將在堿性條件下通過縮合反應得到a
17、
18、所述方法b包括以下步驟：
19、步驟t1、將在通過縮合反應得到bb
20、
21、步驟t2、將在酸性條件脫除叔丁氧羰基得到bc其中，boc是叔丁氧羰基的縮寫；
22、步驟t3、將和帶有r基團的硼酯或硼酸通過偶聯反應得到bd
23、
24、步驟t4、將在堿性條件下與溴化氰反應得到be
25、
26、步驟t5、將在酸性條件脫除叔丁氧羰基并堿性條件下通過取代或縮合反應得到
27、所述方法c包括以下步驟：
28、步驟u1、將哌嗪在堿性條件下通過取代反應或者縮合反應得到
29、步驟u2、將與在堿性條件下通過取代反應得到
30、步驟u3、將和在通過縮合反應得到
31、步驟u4、將在酸性條件脫除叔丁氧羰基并與溴化氰反應得到cd
32、
33、所述方法d包括以下步驟：
34、步驟v1、將在酸性條件脫除叔丁氧羰基得到
35、步驟v2、將在堿性條件下通過取代反應或者縮合反應得到
36、步驟v3、將和在通過縮合反應得到
37、步驟v4、將在酸性條件脫除叔丁氧羰基得到
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【技術保護點】
1.一種噻唑類化合物，其特征在于，具有式E所示的結構或其互變異構體、立體異構體、對映異構體、非對映異構體、藥學上可接受的鹽、前藥或N-氧化物；
2.根據權利要求1所述的噻唑類化合物，其特征在于，所述A選自苯環、哌啶或者氫；所述R選自1,2-亞甲二氧基苯基、1-甲基吲哚基、1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、1-乙酰基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、1-乙磺酰基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、、1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基、1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基、1-(11-乙磺酰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基、3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基、2-嗎啉乙酰基、芐基、、4-(2-嗎啉乙酰基)哌嗪-1-基或4-芐基哌嗪-1-基中的一種。
3.根據權利要求2所述的噻唑類化合物，其特征在于，化合物選自以下結構式中的一種：
4.一種權利要求1-3任一項所述的噻唑類化合物的合成方法，其特征在于，通過方法A、B、C、D中的一種方法合成；
5.一種去SUMO和/或去泛素化酶抑制劑，其特征在于，
6.一種權利要求5所述的去SUMO和/或去泛素化酶抑制劑在用于制備抑制去SUMO和/或去泛素化酶活性的藥物中的應用。
7.根據權利要求6所述的應用，其特征在于，所述去泛素化和/或去SUMO化酶為SENP1、SENP2、SENP3、SENP5、SENP6、SENP7、DESI1和DESI2中的一種或者多種。
8.根據權利要求6所述的應用，其特征在于，所述藥物為降低JAK2的穩定性的藥物；和/或，所述藥物為針對生物體內JAK2的基因是否突變或突變類型的藥物；和/或，所述藥物為調節生物體內泛素化或SUMO化水平的藥物；和/或，所述藥物為治療和/或預防由去泛素化或去SUMO化導致的疾病的藥物。
9.一種權利要求1-3任一項所述的噻唑類化合物中的一種或者多種，或者權利要求4所述的合成方法制得的噻唑類化合物中的一種或者多種，在用于制備治療和/或預防由JAK2酶介導的疾病和相關病癥的藥物中的應用。
10.一種權利要求1-3任一項所述的噻唑類化合物中的一種或者多種，或者權利要求4所述的合成方法制得的噻唑類化合物中的一種或者多種在用于制備抑制腫瘤細胞藥物中的應用。
...【技術特征摘要】
1.一種噻唑類化合物，其特征在于，具有式e所示的結構或其互變異構體、立體異構體、對映異構體、非對映異構體、藥學上可接受的鹽、前藥或n-氧化物；
2.根據權利要求1所述的噻唑類化合物，其特征在于，所述a選自苯環、哌啶或者氫；所述r選自1,2-亞甲二氧基苯基、1-甲基吲哚基、1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、1-乙酰基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、1-乙磺酰基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、、1-(1-甲基哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基、1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基、1-(11-乙磺酰基哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基、3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基、2-嗎啉乙酰基、芐基、、4-(2-嗎啉乙酰基)哌嗪-1-基或4-芐基哌嗪-1-基中的一種。
3.根據權利要求2所述的噻唑類化合物，其特征在于，化合物選自以下結構式中的一種：
4.一種權利要求1-3任一項所述的噻唑類化合物的合成方法，其特征在于，通過方法a、b、c、d中的一種方法合成；
5.一種去sumo和/或去泛素化酶抑制劑，其特征在于，為權利要求1-3任一項所述的噻唑類化合物中的一種或者多種，或者為權利要求4所...
【專利技術屬性】
技術研發人員：楊靜，梁愛斌，梅滬生，文武強，
申請(專利權)人：上海市同濟醫院，
類型：發明
國別省市：
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