【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于生物醫(yī)藥，具體涉及一種藥物滲透性臨床預(yù)測模型及其構(gòu)建方法和非特異性藥物滲透性評(píng)價(jià)方法。
技術(shù)介紹
1、在世界范圍內(nèi)，制藥行業(yè)在開發(fā)/批準(zhǔn)新劑型仿制藥的過程中，對(duì)減少臨床藥物試驗(yàn)的成本、時(shí)間和數(shù)量提出了很大的要求。bcs評(píng)價(jià)標(biāo)志著根據(jù)其水溶性和腸通透性進(jìn)行藥物分類的重大突破。然而，目前的腸通透性評(píng)價(jià)體系忽略了來自250多種不同細(xì)菌以及真菌、病毒和古細(xì)菌的約1013種共生體的代謝作用。藥物與細(xì)菌相互作用的整體圖譜表明，腸道細(xì)菌的生物積累和代謝極大地改變了藥物的生物利用度，從而影響了藥物的藥代動(dòng)力學(xué)、副作用和個(gè)體的臨床反應(yīng)。nac，一種氨基酸l-半胱氨酸的衍生物，幾十年來被fda批準(zhǔn)為治療呼吸系統(tǒng)疾病的強(qiáng)大抗氧化劑。2021年，nac甚至被作為膳食補(bǔ)充劑添加，以防止對(duì)乙酰氨基酚/酒精中毒引起的嚴(yán)重肝損傷，因?yàn)閚ac的水溶性很高(ph?7.4時(shí)為163.9mg/ml)。盡管如此，由于nac部分生物利用度較低，一旦nac進(jìn)入血液，它就會(huì)與血漿蛋白結(jié)合，并通過巰基形成二硫橋，導(dǎo)致面部潮紅、惡心和嘔吐等副作用。最重要的是，bcs?i/iii類口服nac在制藥行業(yè)尚無定論。透氣性不一致的原因應(yīng)nac給藥技術(shù)的發(fā)展將是提高其生物利用度的主要問題。
2、機(jī)器學(xué)習(xí)(ml)是一個(gè)新興的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，擁有大量資源，用于將計(jì)算機(jī)科學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)與醫(yī)學(xué)問題融合在一起。ml的支持者稱贊其處理醫(yī)學(xué)中常見大量、復(fù)雜和不同數(shù)據(jù)的能力，并認(rèn)為ml是生物醫(yī)學(xué)研究、個(gè)性化醫(yī)學(xué)、計(jì)算機(jī)輔助診斷的未來，可以顯著推進(jìn)全球醫(yī)療保健。機(jī)器學(xué)習(xí)是一門專注于計(jì)算機(jī)如何
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本專利技術(shù)提供了一種藥物滲透性臨床預(yù)測模型及其構(gòu)建方法和非特異性藥物滲透性評(píng)價(jià)方法，基于腸道微生物群的非特異性藥物滲透性評(píng)價(jià)策略，發(fā)現(xiàn)腸道微生物群的半胱氨酸棕櫚酰化對(duì)nac的腸道滲透性有很大的影響，導(dǎo)致其bcs?i/iii類不一致，為臨床醫(yī)學(xué)提供重要的治療策略和理論依據(jù)。
2、本專利技術(shù)提供了一種藥物滲透性臨床預(yù)測模型的構(gòu)建方法，包括以下步驟：
3、獲取腸道微生物特征數(shù)據(jù)；
4、將所述腸道微生物特征數(shù)據(jù)輸入至預(yù)測模型中，得到預(yù)測fsys特征值；所述預(yù)測模型是采用機(jī)器學(xué)習(xí)算法，基于特征訓(xùn)練集進(jìn)行訓(xùn)練確定的；所述特征訓(xùn)練集為訓(xùn)練的腸道微生物特征數(shù)據(jù)；所述特征訓(xùn)練集采用最近鄰聚類算法以及遞歸特征消除方法對(duì)訓(xùn)練數(shù)據(jù)進(jìn)行特征處理得到；
5、根據(jù)所述預(yù)測fsys特征值確定藥物滲透率；所述藥物滲透率用于為臨床醫(yī)學(xué)提供治療策略和理論依據(jù)；
6、其中，所述預(yù)測模型的確定方法為：
7、構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)模型集；所述網(wǎng)絡(luò)模型集包括：多元線性回歸模型(mlr)、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型(nn)、k近鄰模型(k-nn)、隨機(jī)森林模型(rf)、決策樹模型(dt)、偏最小二乘模型(pls)、支持向量回歸模型(svr)、極端梯度增強(qiáng)模型(xgb)和輕量級(jí)梯度提升算法模型(lgbm)；
8、將所述特征訓(xùn)練集分別輸入所述網(wǎng)絡(luò)模型集中的各個(gè)網(wǎng)絡(luò)模型進(jìn)行訓(xùn)練，并采用嵌套交叉驗(yàn)證的方法，從多個(gè)網(wǎng)絡(luò)模型中選取絕對(duì)誤差最小的模型作為初步優(yōu)化模型；
9、采用隨機(jī)搜索方法和網(wǎng)格搜索方法，對(duì)所述初步優(yōu)化模型中的超參數(shù)，以負(fù)平均絕對(duì)誤差為度量基準(zhǔn)進(jìn)行調(diào)整，得到所述預(yù)測模型。
10、本專利技術(shù)的一個(gè)具體實(shí)施方式中，所述腸道微生物特征數(shù)據(jù)包括：多形擬桿菌豐度、cysteine-cer(d18:1/16:0)、cysteine-3-ketosphinganine、腸道ph、cysteine-cer(d18:1/24:0)、cysteine-sphingosine(d18:0)、cysteine-cer(d18:1/24:1)、腸道血流量、cysteine-dhcer(d18:1/16:0)、脆弱擬桿菌豐度、cysteine-dhcer(d18:0/24:0)、cysteine-dhcer(d18:0/24:1)、腸道內(nèi)容物粘度。
11、本專利技術(shù)的一個(gè)具體實(shí)施方式中，所述藥物包括n-乙酰半胱氨酸。
12、本專利技術(shù)的一個(gè)具體實(shí)施方式中，所述腸道微生物包括以下至少一種：多形擬桿菌(bacteroides?thetaiotaomicron)和脆弱擬桿菌(bacteroidesfragilis)。
13、本專利技術(shù)提出微生物絲氨酸棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶(spt)催化nac衍生半胱氨酸與棕櫚酰輔酶a之間的共價(jià)結(jié)合,產(chǎn)生半胱氨酸-3-酮鞘氨酸(cysteine-3-ketosphinganine)，從而損害nac的腸道滲透。
14、本專利技術(shù)還提供了利用上藥物滲透性臨床預(yù)測模型的構(gòu)建方法構(gòu)建得到的藥物滲透性臨床預(yù)測模型在預(yù)測藥物滲透率中的應(yīng)用。
15、本專利技術(shù)的一個(gè)具體實(shí)施方式中，所述藥物滲透性臨床預(yù)測模型包括輕量級(jí)梯度提升機(jī)算法模型。
16、本專利技術(shù)還提供了利用上述藥物滲透性臨床預(yù)測模型的構(gòu)建方法構(gòu)建得到的藥物滲透性臨床預(yù)測模型篩選具有個(gè)體可變滲透性的口服藥物的方法，包括以下步驟：利用動(dòng)物模型構(gòu)建對(duì)照組，其中第一對(duì)照組沒有腸道微生物定植，第二對(duì)照組進(jìn)行腸道微生物常規(guī)定植；
17、在單次腸道灌注藥物之前對(duì)所述對(duì)照組進(jìn)行微生物組和代謝組分析，并在灌注藥物后每隔15分鐘檢測灌注藥物的腸道原位peff值，分析藥物與腸道微生物菌株之間的相互作用，得潛在的細(xì)菌-藥物對(duì)；所述相互作用采用錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率定義，其中錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率校正的p值臨界值為0.05，耗盡閾值為30％；所述檢測包括采用所述藥物滲透性臨床預(yù)測模型進(jìn)行檢測；
18、根據(jù)微生物組得到的體內(nèi)群落，篩選z因子＞0.8的細(xì)菌-藥物對(duì)，篩選出具有個(gè)體可變滲透性的口服藥物。
19、本專利技術(shù)的一個(gè)具體實(shí)施方式中，所述動(dòng)物模型包括wistar大鼠。
20、本專利技術(shù)的一個(gè)具體實(shí)施方式中，各組6只大鼠，禁食12h，自由飲水，麻醉前肌肉注射氯胺酮-羥嗪混合物(80mg/kg和20mg/kg)，置于37±1℃加熱表面維持。開腹通過中線切口3-4cm露出腸，在兩端插管約10cm的空腸近端部分。37℃條件下，將空白灌注液用蠕動(dòng)泵以0.5ml/min的流速泵入腸道約30min，然后在37℃條件下，以0.2ml/min的恒定流速將含有30mg/lnac的灌注液通過腸腔。為了確定灌注過程中的穩(wěn)定狀態(tài)，每隔15分鐘(15、30、45、60、75、90、105和120分鐘)從空腸遠(yuǎn)端收集灌注液樣本。這些樣品收集在預(yù)加權(quán)的小瓶中，以監(jiān)測灌注段各點(diǎn)的有效滲透率(peff)值何時(shí)保持不變，表明系統(tǒng)已達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。樣品立即在-20℃冷凍，待lc-ms/本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種藥物滲透性臨床預(yù)測模型的構(gòu)建方法，其特征在于，包括以下步驟：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述藥物滲透性臨床預(yù)測模型的構(gòu)建方法，其特征在于，所述腸道微生物特征數(shù)據(jù)包括：多形擬桿菌豐度、Cysteine-Cer(d18:1/16:0)、Cysteine-3-ketosphinganine、腸道pH、Cysteine-Cer(d18:1/24:0)、Cysteine-Sphingosine(d18:0)、Cysteine-Cer(d18:1/24:1)、腸道血流量、Cysteine-DHCer(d18:1/16:0)、脆弱擬桿菌豐度、Cysteine-DHCer(d18:0/24:0)、Cysteine-DHCer(d18:0/24:1)、腸道內(nèi)容物粘度。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述藥物滲透性臨床預(yù)測模型的構(gòu)建方法，其特征在于，所述藥物包括N-乙酰半胱氨酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述藥物滲透性臨床預(yù)測模型的構(gòu)建方法，其特征在于，所述腸道微生物包括以下至少一種：多形擬桿菌(Bacteroides?thetaiotaomicron)和脆弱擬桿菌(Bacte
5.利用權(quán)利要求1～4所述藥物滲透性臨床預(yù)測模型的構(gòu)建方法構(gòu)建得到的藥物滲透性臨床預(yù)測模型在預(yù)測藥物滲透率中的應(yīng)用。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述應(yīng)用，其特征在于，所述藥物滲透性臨床預(yù)測模型包括LGBM模型。
7.利用權(quán)利要求1～4所述藥物滲透性臨床預(yù)測模型的構(gòu)建方法構(gòu)建得到的藥物滲透性臨床預(yù)測模型篩選具有個(gè)體可變滲透性的口服藥物的方法，其特征在于，包括以下步驟：利用動(dòng)物模型構(gòu)建對(duì)照組，其中第一對(duì)照組沒有腸道微生物定植，第二對(duì)照組進(jìn)行腸道微生物常規(guī)定植；
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述方法，其特征在于，所述動(dòng)物模型包括Wistar大鼠。
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種藥物滲透性臨床預(yù)測模型的構(gòu)建方法，其特征在于，包括以下步驟：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述藥物滲透性臨床預(yù)測模型的構(gòu)建方法，其特征在于，所述腸道微生物特征數(shù)據(jù)包括：多形擬桿菌豐度、cysteine-cer(d18:1/16:0)、cysteine-3-ketosphinganine、腸道ph、cysteine-cer(d18:1/24:0)、cysteine-sphingosine(d18:0)、cysteine-cer(d18:1/24:1)、腸道血流量、cysteine-dhcer(d18:1/16:0)、脆弱擬桿菌豐度、cysteine-dhcer(d18:0/24:0)、cysteine-dhcer(d18:0/24:1)、腸道內(nèi)容物粘度。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述藥物滲透性臨床預(yù)測模型的構(gòu)建方法，其特征在于，所述藥物包括n-乙酰半胱氨酸。
4...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：張宇航，齊田田，戴晨曙，王雯玉，潘森濤，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：北京大學(xué)第一醫(yī)院北京大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，
類型：發(fā)明
國別省市：
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