【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于藥物化學領域，具體而言涉及線粒體靶向光敏劑、其制備方法和用途以及包含其的藥盒。
技術介紹
1、靶向藥物是指被賦予了靶向能力的藥物或其制劑，其目的是使藥物或其載體能瞄準特定的病變部位，并在目標部位蓄積或釋放有效成分。靶向制劑可以使藥物在目標局部形成相對較高的濃度，從而在提高藥效的同時抑制毒副作用，減少對正常組織、細胞的傷害。根據靶向機理的不同，藥物靶向可分為被動靶向、主動靶向和物理靶向，其中物理靶向利用光、熱、磁場、電場、超聲波等物理信號，人為調控藥物在體內的分布及釋藥特性，實現對病變部位的靶向。光敏劑作為以物理靶向發揮作用的靶向藥物用于光動力療法（photodynamic?therapy，pdt）以有效治療多種疾病。光動力療法是一種治療疾病的新型療法。原理是光化學反應，其基本要素是氧、光敏劑和可見光。首先靶標部位選擇性攝取光敏劑，隨后在適當波長光線局部照射后，光敏劑被激活，產生光敏效應。
2、目前已臨床應用的注射用華卟啉鈉是一類新型光敏劑，其是從photofrin（卟吩姆鈉）中分離出的單一有效化學成分。食管癌臨床前研究表明，注射用華卟啉鈉的作用機制與photofrin?相同，但達到同等強度的抗腫瘤活性，其用量僅為photofrin的?10%，且光毒性反應低，在有效性、安全性及質量控制方面具有明顯優勢。然而，在前期研究中已發現，華卟啉鈉可以選擇性蓄積在腫瘤組織中，但是藥物會在全身分布，正常組織也會有一定程度的蓄積，病人在接受治療后需要避光7天左右。為降低華卟啉鈉的光毒性，則仍需要提高華卟啉鈉的靶向精準性。
技術實現思路
1、鑒于現有技術的狀態，本專利技術旨在提供一種能顯著提高腫瘤的靶向性，進而提高藥效且毒性更低的光敏劑，其制備方法收率高、合成工藝簡單。本專利技術線粒體光敏劑可以在不同波長和劑量的光照下被激發，且生物安全性高，是具有潛在臨床應用價值且可以規模化生產的線粒體光敏劑。
2、一方面，本專利技術提供了一種線粒體靶向光敏劑或其藥學上可接受的鹽，其中線粒體靶向光敏劑具有以下通式（i）的結構：
3、，
4、其中基團?r各自獨立地表示c3-9雜環基-o-或c3-9雜環基-c1-10亞烷基-o-，
5、其中所述c3-9雜環基為未取代的或被選自以下的一個或多個相同或不同的基團取代：氰基、鹵素、烷基、烷氧基、烷硫基、環烷基、烷基羰基、二烷基氨基、鹵代烷基或鹵代烷氧基；
6、所述c1-10亞烷基為直鏈或支鏈的、未取代的或被選自以下的一個或多個相同或不同的基團取代：氰基、鹵素、烷基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、二烷基氨基、鹵代烷基或鹵代烷氧基，且所述亞烷基可任選地被選自s、n和o的一個或多個雜原子隔斷或被一個或多個3-6元含氮雜環基隔斷；
7、其中所述3-6元含氮雜環是未取代的或被選自以下的一個或多個相同或不同的基團取代：氰基、鹵素、烷基、烷氧基、烷硫基、環烷基、鹵代烷基或鹵代烷氧基。
8、另一方面，本專利技術提供制備式(i)的線粒體靶向光敏劑的方法，其包括以下步驟：在催化劑和縮合劑存在下，將華卟啉酸與g-oh化合物在溶劑存在下反應，得到產物；
9、所述g-oh化合物中的g-o部分與上述r基團的定義相同。
10、另一方面，本專利技術提供線粒體靶向光敏劑或其藥學上可接受的鹽用于制備治療以下疾病的藥物的用途：癌癥，其包括生殖器官癌（如宮頸癌、卵巢癌、子宮內膜癌、陰道癌、外陰癌、子宮肉瘤、前列腺癌和睪丸癌）、白血病、肥大細胞瘤、乳腺癌、腎癌、呼吸道癌（如肺癌，特別是小細胞和非小細胞肺癌，以及支氣管癌和胸膜肺母細胞瘤）、腦癌、消化道癌（如食管癌、肛門癌、結腸癌、結直腸癌、膽囊癌、胃癌、胰腺癌、直腸癌、小腸癌和唾液腺癌）、泌尿道癌、肝癌、眼癌（例如眼內黑色素瘤和視網膜母細胞瘤）、皮膚癌、頭頸癌（如甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌和口腔癌以及鱗狀細胞癌）、多發性骨髓瘤、肉瘤或淋巴瘤；以及上述病癥的癌前病變。
11、又一方面，本專利技術提供一種治療以下疾病的方法，所述方法包括向有需要的受試者給予治療有效量的式(i)的化合物或其藥學上可接受的鹽；其中所述疾病選自癌癥，其包括生殖器官癌（如宮頸癌、卵巢癌、子宮內膜癌、陰道癌、外陰癌、子宮肉瘤、前列腺癌和睪丸癌）、白血病、肥大細胞瘤、乳腺癌、腎癌、呼吸道癌（如肺癌，特別是小細胞和非小細胞肺癌，以及支氣管癌和胸膜肺母細胞瘤）、腦癌、消化道癌（如食管癌、肛門癌、結腸癌、結直腸癌、膽囊癌、胃癌、胰腺癌、直腸癌、小腸癌和唾液腺癌）、泌尿道癌、肝癌、眼癌（例如眼內黑色素瘤和視網膜母細胞瘤）、皮膚癌、頭頸癌（如甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌和口腔癌以及鱗狀細胞癌）、多發性骨髓瘤、肉瘤或淋巴瘤；以及上述病癥的癌前病變。
12、又一方面，本專利技術提供一種藥盒，其包含本專利技術的式(i)的治療有效量的線粒體靶向光敏劑或其藥學上可接受的鹽；以及將其用于光動力療法的說明書。
13、出人意料地，專利技術人發現，本專利技術的式(i)的化合物是能顯著提高腫瘤的靶向性，進而提高藥效且毒性更低的光敏劑，其制備方法收率高、合成工藝簡單，可作為具有潛在臨床應用價值且可規模化生產的高效光敏劑。
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1.一種線粒體靶向光敏劑或其藥學上可接受的鹽，其中線粒體靶向光敏劑具有以下通式（I）的結構：
2.根據權利要求1所述的線粒體靶向光敏劑或其藥學上可接受的鹽，其中所述C3-9雜環基含有至少一個氮原子，其選自以下基團：吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、呋咱基、二噁唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、噁嗪、異噁嗪基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噻唑烷基、噁唑烷基、吡唑烷基、氮雜環丁烷基、氮雜環丙烷基、氧氮雜環丁烷基、氧氮雜環丙烷基、氧氮雜環庚烷基、氧氮雜環己烷基、氮雜環庚烷基、氧代吡咯烷基、二氧代吡咯烷基、氧代嗎啉基、和氧代哌嗪基。
3.根據權利要求1所述的線粒體靶向光敏劑或其藥學上可接受的鹽，其中所述C1-10亞烷基是直鏈且未取代的。
4.?根據權利要求1所述的線粒體靶向光敏劑或其藥學上可接受的鹽，其中基團?R為C3-6雜環基C1-6亞烷基-O-，其中C3-6雜環基選自以下基團：吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、異噁唑基、噁
5.?根據權利要求1所述的線粒體靶向光敏劑或其藥學上可接受的鹽，其中基團?R為C3-6雜環基C1-4亞烷基-O-，其中C3-6雜環基選自以下基團：吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、呋咱基、二噁唑基、異噻唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噁嗪、異噁嗪基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、噻唑烷基、噁唑烷基、吡唑烷基、氮雜環丁烷基、氧氮雜環丁烷基、氧氮雜環丙烷基、氧氮雜環己烷基、氧代嗎啉基、和氧代哌嗪基；C1-4亞烷基選自亞甲基、亞乙基、亞正丙基或亞正丁基。
6.根據權利要求1所述的線粒體靶向光敏劑或其藥學上可接受的鹽，其中所述3-6元含氮雜環基選自以下基團：吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、呋咱基、二噁唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、三嗪基、四嗪基、噁嗪、異噁嗪基或嗎啉基。
7.一種制備線粒體靶向光敏劑的方法，其包括以下步驟：
8.根據權利要求7所述的方法，其中所述催化劑為有機堿類催化劑，其選自N,N-二異丙基乙胺（DIPEA）、N,N-二甲基環己胺、N,N-二甲基芐胺、N-甲基嗎啉、N-乙基嗎啉、N-甲基咪唑、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺、吡啶、N,N'-二甲基氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶或其混合物；
9.根據權利要求1至6中任一項所述的線粒體靶向光敏劑或其藥學上可接受的鹽用于制備治療以下疾病的藥物的用途：癌癥，其包括生殖器官癌、白血病、肥大細胞瘤、乳腺癌、腎癌、呼吸道癌、腦癌、消化道癌、泌尿道癌、肝癌、眼癌、皮膚癌、頭頸癌、多發性骨髓瘤、肉瘤或淋巴瘤；以及所述疾病的癌前病變。
10.一種藥盒，其包含權利要求1至6中任一項所述的線粒體靶向光敏劑或其藥學上可接受的鹽，其以治療有效量存在；以及將其用于光動力療法的說明書。
...【技術特征摘要】
1.一種線粒體靶向光敏劑或其藥學上可接受的鹽，其中線粒體靶向光敏劑具有以下通式（i）的結構：
2.根據權利要求1所述的線粒體靶向光敏劑或其藥學上可接受的鹽，其中所述c3-9雜環基含有至少一個氮原子，其選自以下基團：吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、呋咱基、二噁唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、噁嗪、異噁嗪基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噻唑烷基、噁唑烷基、吡唑烷基、氮雜環丁烷基、氮雜環丙烷基、氧氮雜環丁烷基、氧氮雜環丙烷基、氧氮雜環庚烷基、氧氮雜環己烷基、氮雜環庚烷基、氧代吡咯烷基、二氧代吡咯烷基、氧代嗎啉基、和氧代哌嗪基。
3.根據權利要求1所述的線粒體靶向光敏劑或其藥學上可接受的鹽，其中所述c1-10亞烷基是直鏈且未取代的。
4.?根據權利要求1所述的線粒體靶向光敏劑或其藥學上可接受的鹽，其中基團?r為c3-6雜環基c1-6亞烷基-o-，其中c3-6雜環基選自以下基團：吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、呋咱基、二噁唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、噁嗪、異噁嗪基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噻唑烷基、噁唑烷基、吡唑烷基、氮雜環丁烷基、氮雜環丙烷基、氧氮雜環丁烷基、氧氮雜環丙烷基、氧氮雜環己烷基、氧代吡咯烷基、二氧代吡咯烷基、氧代嗎啉基、和氧代哌嗪基；c1-6烷基選自亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞正丁基、亞正戊基或亞正己基。
5.?根據權利要求1所述的線粒體靶向光敏劑或其藥學上可接受的鹽，其中基團?r為c3-6雜環...
【專利技術屬性】
技術研發人員：劉藝雯，張紹良，趙涵，黃偉，楊雪艷，孫田越，劉亞誼，宋青婷，
申請(專利權)人：上海光聲制藥有限公司，
類型：發明
國別省市：
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