【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體而言涉及生物素受體靶向光敏劑、其制備方法和用途以及包含其的藥盒。
技術(shù)介紹
1、靶向藥物是指被賦予了靶向能力的藥物或其制劑，其目的是使藥物或其載體能瞄準(zhǔn)特定的病變部位，并在目標(biāo)部位蓄積或釋放有效成分。靶向制劑可以使藥物在目標(biāo)局部形成相對(duì)較高的濃度，從而在提高藥效的同時(shí)抑制毒副作用，減少對(duì)正常組織、細(xì)胞的傷害。根據(jù)靶向機(jī)理的不同，藥物靶向可分為被動(dòng)靶向、主動(dòng)靶向和物理靶向，其中物理靶向利用光、熱、磁場(chǎng)、電場(chǎng)、超聲波等物理信號(hào)，人為調(diào)控藥物在體內(nèi)的分布及釋藥特性，實(shí)現(xiàn)對(duì)病變部位的靶向。光敏劑作為以物理靶向發(fā)揮作用的靶向藥物用于光動(dòng)力療法（photodynamic?therapy，pdt）以有效治療多種疾病。光動(dòng)力療法是一種治療疾病的新型療法，其原理是光化學(xué)反應(yīng)，其基本要素是氧、光敏劑和可見(jiàn)光。首先靶標(biāo)細(xì)胞選擇性攝取光敏劑，隨后在適當(dāng)波長(zhǎng)光線局部照射后，光敏劑被激活，產(chǎn)生光敏效應(yīng)。目前已臨床應(yīng)用的注射用華卟啉鈉是一類新型光敏劑，其是從photofrin（卟吩姆鈉）中分離出的單一有效化學(xué)成分。食管癌臨床前研究表明，注射用華卟啉鈉的作用機(jī)制與photofrin?相同，其用量?jī)H為photofrin的?10%，即可達(dá)到同等強(qiáng)度的抗腫瘤活性，且光毒性反應(yīng)低，在有效性、安全性及質(zhì)量控制方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。光敏劑作為光動(dòng)力療法中必不可少的物質(zhì)基礎(chǔ)，其升級(jí)發(fā)展過(guò)程與光動(dòng)力治療的發(fā)展密不可分。
2、生物素（又稱為維生素h，d-生物素）受體，其存在于細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中，是腫瘤藥物的潛在靶點(diǎn)，是鈉依賴性多種維
3、為了適應(yīng)pdt日新月異的發(fā)展和更有效治療癌癥、微生物感染等疾病，仍然需要不斷開(kāi)發(fā)具有能顯著提高腫瘤的靶向性，進(jìn)而提高藥效且毒性更低的光敏劑。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、鑒于現(xiàn)有技術(shù)的狀態(tài)，本專利技術(shù)旨在提供一種能顯著提高腫瘤的靶向性，進(jìn)而提高藥效且毒性更低的光敏劑，其制備方法收率高、合成工藝簡(jiǎn)單。本專利技術(shù)生物素受體靶向光敏劑可以在特定波長(zhǎng)的光照下被激發(fā)，且生物安全性高，是具有潛在臨床應(yīng)用價(jià)值且可以規(guī)模化生產(chǎn)的生物素光敏劑。
2、一方面，本專利技術(shù)提供了一種生物素受體靶向光敏劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中生物素受體靶向光敏劑具有以下通式（i）的結(jié)構(gòu)：
3、（i），
4、其中基團(tuán)?r各自獨(dú)立地為生物素的二胺類衍生物基團(tuán)?，具有以下結(jié)構(gòu):
5、
6、其中波浪線“”表示與式（i）華卟啉酸的羰基的連接點(diǎn)；
7、其中基團(tuán)x表示含有1-20個(gè)碳原子的亞烷基，所述亞烷基為直鏈或支鏈的、未取代的或被選自以下的一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代：氰基、鹵素、烷基、烷氧基、烷硫基、環(huán)烷基、烷基羰基、二烷基氨基、雜環(huán)基、鹵代烷基或鹵代烷氧基，且所述亞烷基可任選地被選自s、n和o的一個(gè)或多個(gè)雜原子隔斷或被一個(gè)或多個(gè)3-6元含氮雜環(huán)基隔斷，其中所述3-6元含氮雜環(huán)是未取代的或被選自以下的一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代：氰基、鹵素、烷基、烷氧基、烷硫基、環(huán)烷基、鹵代烷基或鹵代烷氧基。
8、另一方面，本專利技術(shù)提供制備式(i)的生物素受體靶向光敏劑的方法，其包括以下步驟：
9、s1）在催化劑存在下，將生物素或其酯類與帶有保護(hù)基團(tuán)的二胺化合物在溶劑存在下反應(yīng)，得到中間體1；
10、s2）脫除中間體1上的保護(hù)基團(tuán)，得到中間體2；
11、s3）在催化劑和縮合劑存在下，將華卟啉酸與中間體2在溶劑存在下反應(yīng)，得到產(chǎn)物。
12、另一方面，本專利技術(shù)提供式(i)的生物素受體靶向光敏劑或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備治療以下疾病的藥物的用途：食管癌、卵巢癌、白血病、肥大細(xì)胞瘤、結(jié)腸癌、乳腺癌、腎癌、和肺癌，特別是小細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌，以及支氣管癌和胸膜肺母細(xì)胞瘤；以及上述病癥的癌前病變。
13、又一方面，本專利技術(shù)提供一種治療以下疾病的方法，所述方法包括向有需要的受試者給予治療有效量的上述的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；其中所述疾病選自食管癌、卵巢癌、白血病、肥大細(xì)胞瘤、結(jié)腸癌、乳腺癌、腎癌和肺癌，特別是小細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌，以及支氣管癌和胸膜肺母細(xì)胞瘤；以及上述病癥的癌前病變。
14、又一方面，本專利技術(shù)提供一種藥盒，其包含治療有效量的上述的生物素受體靶向光敏劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及將其用于光動(dòng)力療法的說(shuō)明書(shū)。
15、出人意料地，專利技術(shù)人發(fā)現(xiàn)，本專利技術(shù)的式(i)的化合物是能顯著提高腫瘤的靶向性，進(jìn)而提高藥效且毒性更低的光敏劑，其制備方法收率高、合成工藝簡(jiǎn)單，可作為具有潛在臨床應(yīng)用價(jià)值且可規(guī)模化生產(chǎn)的高效光敏劑。
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1.一種生物素受體靶向光敏劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中生物素受體靶向光敏劑具有以下通式（I）的結(jié)構(gòu)：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物素受體靶向光敏劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中當(dāng)所述亞烷基被多個(gè)雜原子隔斷時(shí)，雜原子是連續(xù)或間隔。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物素受體靶向光敏劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述亞烷基是直鏈且未取代的。
4.?根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物素受體靶向光敏劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述基團(tuán)?R為生物素與以下二胺化合物的衍生物基團(tuán)?：
5.?根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物素受體靶向光敏劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中基團(tuán)?R為
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物素受體靶向光敏劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療以下疾病：食管癌、卵巢癌、白血病、肥大細(xì)胞瘤、結(jié)腸癌、乳腺癌、腎癌和肺癌，以及支氣管癌和胸膜肺母細(xì)胞瘤；以及
7.一種制備生物素受體靶向光敏劑的方法，其包括以下步驟：
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述催化劑為有機(jī)堿類催化劑，其選自N,N-二異丙基乙胺（DIPEA）、N,N-二甲基環(huán)己胺、N,N-
9.?根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的生物素受體靶向光敏劑或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備治療以下疾病的藥物的用途：
10.一種藥盒，其包含權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的生物素受體靶向光敏劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其以治療有效量存在；以及將其用于光動(dòng)力療法的說(shuō)明書(shū)。
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種生物素受體靶向光敏劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中生物素受體靶向光敏劑具有以下通式（i）的結(jié)構(gòu)：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物素受體靶向光敏劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中當(dāng)所述亞烷基被多個(gè)雜原子隔斷時(shí)，雜原子是連續(xù)或間隔。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物素受體靶向光敏劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述亞烷基是直鏈且未取代的。
4.?根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物素受體靶向光敏劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述基團(tuán)?r為生物素與以下二胺化合物的衍生物基團(tuán)?：
5.?根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物素受體靶向光敏劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中基團(tuán)?r為
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物素受體靶向光敏劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療以下疾病：食管癌、卵巢癌、白血病、肥大細(xì)胞瘤、結(jié)腸癌、乳腺...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：劉藝雯，張紹良，趙涵，黃偉，楊雪艷，劉亞誼，宋青婷，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：上海光聲制藥有限公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：
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