【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及遞藥系統，尤其是涉及一種靶向心肌纖維化的仿生中藥共組裝遞藥系統及其應用。
技術介紹
1、心血管疾病(cardiovascular?disease,cvd)已成為全世界范圍內導致死亡的首位因素，who數據顯示，因病死亡人口中心血管疾病死亡人數占比高達31％。心肌纖維化(myocardial?fibrosis，mf)以瘢痕組織的過度產生和沉積為特征，參與高血壓、心肌梗死和心力衰竭等多種心血管疾病的發生和發展肌成纖維細胞在促進細胞外基質過度沉積和組織重塑中起著關鍵作用。目前常規cvd治療方案雖能緩解臨床癥狀，但由于引起心肌纖維化因素繁多、機制欠清，臨床上尚無有效阻逆心肌纖維化的藥物。因此，開展心肌纖維化防治研究、降低心血管死亡率是關系國民健康和公共衛生的重要科學問題。
2、當歸補血湯由草藥藥對黃芪和當歸組成，被譽為治療心血管疾病的經典方劑。黃芪甲苷衍生物ls102是用羧基取代黃芪甲苷上的醇羥基后得到的一種全新的天然化合物，分子式為c41h66o15(參考文獻：https://doi.org/10.1016/j.phymed.2018.09.019)。在前期的研究中，證實黃芪甲苷衍生物ls102具有明顯的心肌保護作用。z-藁本內酯(lig，分子式為c12h14o2)是從當歸中分離出的代表性小分子，也有報道可保護血管內皮細胞免受氧化應激，并抑制炎癥和纖維化。因此，ls102和z-藁本內酯(lig)的聯合應用在治療心肌纖維化方面潛力巨大，但未見ls102與lig作為藥物組合物的藥效及其共組裝納米粒相關的報道。>
3、鑒于心肌纖維化的特殊病理背景，理想的情況是藥物遞送系統靶向并積極累積纖維化部位，從而提高靶向療效。為了克服納米粒子進入血流后觸發網狀內皮系統清除的局限性，仿生藥物遞送系統應運而生。特別是天然細胞膜，其表面修飾可延長血液循環時間、模擬細胞特性、增強靶向性等優點，可作為保護性載體和功能元件。血小板作為最小的循環血細胞，可以自然募集到受損的內皮，從而獲得對受損心臟的內在親和力。此外，血小板膜作為無核細胞，更易于提取。血小板表面表達的膜蛋白cd62p、cd47和cd41賦予納米顆粒有價值的生物學特性，包括逃避網狀內皮系統的清除，實現對受損內皮的特異性靶向。目前，基于血小板膜構建的仿生中藥自組裝遞藥系統在心肌纖維化中的應用仍需進一步探索。
4、
技術實現思路
1、本專利技術針對現有技術的不足，提供一種靶向心肌纖維化的仿生中藥共組裝遞藥系統的新應用，有效地解決了上述
技術介紹
中所提到的問題。
2、為解決上述問題本專利技術所采取的技術方案是：
3、一種中藥組合物在制備治療心肌纖維化藥物中的應用，其特征在于，所述中藥組合物由黃芪甲苷衍生物ls102和z-藁本內酯lig構成；
4、
5、所述的應用，其特征在于，所述的中藥組合物為ls102和lig共組裝形成的納米粒lnp。
6、所述的應用，其特征在于，所述的納米粒lnp由如下步驟制備獲得：ls102與lig摩爾比范圍在1:1-1:4之間，ls102濃度范圍為0.5-1.5mg/ml，lig濃度范圍為0.25-1mg/ml，溶解完全后，逐滴加入水相中，置于磁力攪拌器以500-1000rpm轉速攪拌5-10min，之后轉入透析袋中透析24-36h，即得到納米粒lnp。
7、一種仿生中藥自組裝納米遞藥系統pv@lnp在制備治療心肌纖維化藥物中的應用，其特征在于，pv@lnp由血小板膜pv修飾納米粒lnp制備而成。
8、所述的應用，其特征在于，所述pv@lnp由血小板膜經超聲分散后包裹納米粒lnp制備而成，其中超聲功率100-300w，時間5-20min。
9、所述的應用，其特征在于，所述的pv@lnp由如下步驟制備獲得：將pv溶液和lnp溶液以100-200μg?pv的總蛋白質量：200-400μg?lnp的比例混合。
10、有益效果
11、心肌纖維化是一種心臟間質的重塑過程，其特征是心肌組織中心臟間質成纖維細胞異常增殖，膠原纖維過量蓄積，單位質量心肌中膠原濃度及容積分數顯著增加，各型膠原比例失衡及異常分布。臨床中一些常見的心血管疾病中都有不同程度的心肌纖維化的出現，如糖尿病心肌病，病毒性心肌炎、缺血性心肌病、高血壓性心臟病、心肌梗死。尤其是心肌梗死在全球的發病率和死亡率居高不下。心肌梗死后，大量心臟成纖維細胞強烈激活，并分泌細胞外基質形成纖維化組織取代受損心肌組織，導致心室重塑和心功能進一步下降，最終發展為終末期心力衰竭。目前，尚無有效的治療方法可以阻止心肌梗死引起的病理性纖維化。由于不能特異性靶向輸送到受損纖維化區域中，大多數藥物試驗未能達到預期效果，并引起全身毒副作用。因此，開發一種能夠直接靶向纖維化部位并具有高安全性和高效性的藥物輸送系統是心血管醫學領域亟待解決的重大挑戰(https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.2c10042)。
12、本專利技術首次證實黃芪甲苷衍生物(ls102)和藁本內酯(lig)形成藥物組合物納米粒lnp產生協同增效作用，并可以有效的改善心肌纖維化，其藥效優于單獨的ls102或lig，而單獨采用單獨的ls102或lig并未體現出心機纖維化改善或改善有限。進一步發現仿生中藥共組裝遞藥系統(pv@lnp)藥效更優于lnp。
13、對于lnp而言：專利技術人驚奇地發現ls102和lig無需額外的助劑如表面活性劑即可組裝成球形納米粒lnp。如圖8所示，共組裝的lnp具有分子間空間構型的平行平面堆疊和親水端相互靠近的共同特征，有助于親水表面附近的氫鍵連接主要包括疏水作用和氫鍵，借助于上述作用形成納米粒。進一步將血小板膜pv修飾在lnp表面，獲得一種仿生中藥共組裝遞藥系統(pv@lnp)，所述的pv@lnp的藥效優于lnp。原因在于，該系統靜脈注射后，一方面，因其表面保留了血小板膜的cd47蛋白，可逃脫免疫細胞的識別，延長體內循環，被動靶向至心肌纖維化部位。另一方面，膜蛋白cd62p分別與心肌纖維化部位受傷血管表面psgl-1配體結合，實現對精準主動靶向遞送，在心肌纖維化中表現出巨大的治療潛力。目前，未見含有上述兩種中藥有效成分的仿生中藥共組裝遞藥系統的相關報道。
14、進一步而言：篩選不同摩爾比的ls102和lig對共組裝過程的影響，發現ls102單體無法組裝成納米粒。將ls102和lig按摩爾比為1:1、1:2、1:4混合，當lnp的摩爾比為1:2時，形成了穩定、均勻的外觀和清晰的丁達爾效應，但進一步增加lig含量后，得到的溶液變得渾濁，呈現微弱的丁達爾效應。
15、綜上所述，采用超聲分散技術將血小板膜修飾在lnp表面構建仿生中藥共組裝遞藥系統，該系統穩定性強，有效靶向心肌損傷血管，改善心肌纖維化癥狀，恢復心臟功能。本專利技術篩選的一種仿生中藥共組裝納米遞藥系統具有突出的實質性特點，實用效果最佳，在心肌纖維化、心梗、動脈粥樣硬化和高本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種中藥組合物在制備治療心肌纖維化藥物中的應用，其特征在于，所述中藥組合物由黃芪甲苷衍生物LS102和Z-藁本內酯LIG構成；
2.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述的中藥組合物為LS102和LIG共組裝形成的納米粒LNP。
3.根據權利要求2所述的應用，其特征在于，所述的納米粒LNP由如下步驟制備獲得：LS102與LIG摩爾比范圍在1:1-1:4之間，LS102濃度范圍為0.5-1.5mg/mL，LIG濃度范圍為0.25-1mg/mL，溶解完全后，逐滴加入水相中，置于磁力攪拌器以500-1000rpm轉速攪拌5-10min，之后轉入透析袋中透析24-36h，即得到納米粒LNP。
4.一種仿生中藥共組裝遞藥系統PV@LNP在制備治療心肌纖維化藥物中的應用，其特征在于，PV@LNP由血小板膜PV修飾權利要求2或3所述納米粒LNP制備而成。
5.根據權利要求4所述的應用，其特征在于，所述PV@LNP由血小板膜PV經超聲分散后包裹納米粒LNP制備而成，其中超聲功率100-300W，時間5-20min。
6.根據權利
...【技術特征摘要】
1.一種中藥組合物在制備治療心肌纖維化藥物中的應用，其特征在于，所述中藥組合物由黃芪甲苷衍生物ls102和z-藁本內酯lig構成；
2.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述的中藥組合物為ls102和lig共組裝形成的納米粒lnp。
3.根據權利要求2所述的應用，其特征在于，所述的納米粒lnp由如下步驟制備獲得：ls102與lig摩爾比范圍在1:1-1:4之間，ls102濃度范圍為0.5-1.5mg/ml，lig濃度范圍為0.25-1mg/ml，溶解完全后，逐滴加入水相中，置于磁力攪拌器以500-1000rpm轉速攪拌5-10min，之后轉入透析袋...
【專利技術屬性】
技術研發人員：梁盼，任維，孫琴，王紅，吳利華，王藝璇，
申請(專利權)人：西南醫科大學附屬中醫醫院，
類型：發明
國別省市：
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