【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于化學合成領域，具體涉及一種手性催化劑不對稱催化合成艾氟康唑中間體的方法。
技術介紹
1、艾氟康唑(efinaconazole)(商品名:jublia)化學名稱為(2r,3r)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-亞甲基哌啶-1-基)-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇，結構式如下式所示：
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3、艾氟康唑屬于外用型三唑類抗真菌藥物,采用涂敷的給藥方式,無導致系統性不良反應或急性肝損傷的顧慮。艾氟康唑由加拿大dow制藥公司開發,用于局部治療紅色毛癬菌和須廯毛廯菌所致的腳趾甲癬,fda已經于2014年06月06日批準艾氟康唑10％的外用溶液上市，用于甲癬的治療。
4、艾氟康唑的合成關鍵是兩個手性中心的構建。而艾氟康唑的現有合成方法也主要是圍繞這兩個手性中心的合成來進行的，主要合成方法如下：
5、1.以2-氯-2,4-二氟苯乙酮為原料合成艾氟康唑：
6、本路線以2-氯-2,4-二氟苯乙酮為起始原料，在手性磷配體作用下，采用gd(hmds)3催化酮與tms-cn發生加成反應，然后使用dibal-h將氰基還原為醛基；之后依次經格氏加成反應，用naoh水溶液將tms脫除，與1,2,4-三氮唑經取代反應得到關鍵中間體(2r,3r)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-2,3-丁二醇；關鍵中間體在mscl和naoh作用下發生環氧化反應得到環氧化合物，其ee值為99.8％，最后環氧化合物與4-亞甲基哌啶發生開環反應得到艾氟康唑，
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8、2.以r-乳酸甲酯為原料合成艾氟康唑：
9、本路線以r-乳酸甲酯為起始原料與嗎啉反應生成酰胺，隨后與過量的二氫吡喃在甲磺酸催化下生成(2r)-4-(2-(四氫吡喃-2-基)-羥基丙酰基)嗎啉，兩步收率為78％；之后與有機鎂試劑2,4-二氟苯基溴化鎂發生格氏反應，收率為81％；然后，將三甲基氧化硫碘化物加入叔丁醇鈉的thf溶液中，使之形成硫內鎓鹽，通過硫葉立德環氧化反應將酮變成環氧化物；隨后，引入通過使用叔丁醇鈉去質子化形成的三唑陰離子，使環氧化物堿性開環，得到單保護的二醇，在thp基團被甲磺酸裂解后，得到手性二醇的甲磺酸鹽，四步反應收率為51％，重結晶后純度達到99％；手性二醇在mscl和naoh作用下發生環氧化反應得到環氧化物，收率為78％，ee值為99.8％；最后經4-亞甲基哌啶開環加成得到艾氟康唑，收率為87％，本路線總收率為22％。
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11、3.以2-溴乙酸甲酯為原料合成艾氟康唑：
12、本路線以2-溴乙酸甲酯為起始原料，依次與1,2,4-三氮唑經取代反應制得2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)乙酸甲酯，再與嗎啉經酰胺化反應、與2,4-二氟苯基溴化鎂經格氏加成反應、與硝基乙烷經加成反應得硝基化合物的消旋混合物，然后經手性拆分得所需的手性醇化合物，再將硝基還原，最后與1,5-二溴-3-亞甲基戊烷發生取代反應得艾氟康唑。
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14、4.以丙氨酸為原料合成艾氟康唑：
15、本路線以丙氨酸為起始原料，依次與二碳酸二叔丁酯、n-甲基-n-甲氧基鹽酸鹽發生取代反應，再與2,4-二氟溴苯經格氏反應，再經環氧化反應得((1r)-1-(2-(2-,2,4-二氟苯基)環氧乙烷-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，然后與1,2,4-三氮唑經開環反應、脫保護反應得(2r,3r)-3-氨基-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇，最后與1,5-二溴-3-亞甲基戊烷發生取代反應得艾氟康唑。
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17、綜上所述，為了得到兩個手性中心，我們或者需要分別通過手性合成的方法來構建(合成路線1)；或者需要通過原料引入一個手性中間，再在過程中用手性合成方法來構建另一個手性中心(合成路線2和4)；或者需要通過手性拆分的方法來得到(合成路線3)。相對來說過程均顯得繁瑣，部分工藝條件苛刻，且整體收率均不高。
18、因此，如果我們找到一種方法能夠一次性構建兩個手性中心得到手性環氧化物，則大大縮減工藝步驟，對工業生產十分有利。
技術實現思路
1、本專利技術的目的是克服現有艾氟康唑中間體不對稱合成工藝條件繁瑣、收料低，生產成本高的問題，提供一種手性催化劑不對稱催化合成艾氟康唑中間體的方法。該方法的摩爾收率最高可達到95％以上，且手性純度最高可以達到98％ee以上。并且，該反應方法反應條件溫和，反應溫度在-20～40℃之間，十分有利于在工業生產中實現。
2、本專利技術的技術方案如下：
3、一種艾氟康唑中間體的不對稱合成方法，底物i在催化劑ii的催化下，經雙氧水環氧化反應得到產物iii，所述化學反應方程式如下所示：
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5、所述催化劑ii結構如下所示：
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7、一種艾氟康唑中間體的不對稱合成方法，包括以下步驟：
8、1)、在反應瓶中加入水、輔料和雙氧水，控制反應體系在一定溫度(-20℃～40℃)；
9、2)、向反應瓶中滴加底物i和催化劑ii的溶液，保溫攪拌6～24小時；
10、3)、反應完成后，萃取，洗滌，蒸干，蒸餾殘渣柱層析得產物iii。
11、步驟1)中所述輔料是碳酸鉀、edta；碳酸鉀增加反應體系的堿性，edta作為催化劑的配體；
12、碳酸鉀、edta與底物i的摩爾比為3.2～2.8:0.0008～0.0006:1；
13、雙氧水與底物i的摩爾比為4.2～3.8:1；
14、步驟1)中優選控制反應溫度在0℃～20℃。
15、步驟2)中催化劑ii結構如下所示：
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17、步驟2)中催化劑ii與底物i的摩爾比在0.1:1至0.3:1之間；
18、步驟2)底物i和催化劑ii的溶液是將底物i和催化劑ii加入有機溶劑中溶解后得到的溶液，所述的有機溶劑選自下列一種或幾種混合：乙腈、乙醇、二氯甲烷；
19、所述有機溶劑為乙腈、乙醇與二氯甲烷按體積比1:1:2混合而成的混合溶劑。
20、本專利技術提供了一種新型制備艾氟康唑關鍵前體的方法，制備得到艾氟康唑中間體iii后可通過如下路線制備得到艾氟康唑：
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22、有益效果：
23、本專利技術選用了一個有效的催化劑，使得得到手性中間體的步驟大大減少。該方法的摩爾收率最高在95％以上，且手性純度最高可以達到98％ee以上。并且，該反應方法反應條件溫和，反應溫度在-20～40℃之間，十分有利于在工業生產中實現。
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1.一種艾氟康唑中間體的不對稱合成方法，其特征在于，底物I在催化劑II的催化下，經雙氧水環氧化反應得到產物III，所述化學反應方程式如下所示：
2.根據權利要求1所述的一種艾氟康唑中間體的不對稱合成方法，其特征在于，催化劑II與底物I的摩爾比為0.1～0.3:1。
3.根據權利要求1所述的一種艾氟康唑中間體的不對稱合成方法，其特征在于，催化劑II與底物I溶解于有機溶劑中，然后滴加到雙氧水的反應瓶中。
4.根據權利要求1所述的一種艾氟康唑中間體的不對稱合成方法，其特征在于，所述環氧化反應溫度為-20℃～40℃。
5.根據權利要求1所述的一種艾氟康唑中間體的不對稱合成方法，其特征在于，所述環氧化反應時間為6～24小時。
6.根據權利要求1所述的一種艾氟康唑中間體的不對稱合成方法，其特征在于，所述雙氧水為濃度20～30％的雙氧水。
7.根據權利要求1所述的一種艾氟康唑中間體的不對稱合成方法，其特征在于，雙氧水與底物I的摩爾比為4.2～3.8:1。
8.根據權利要求3所述的一種艾氟康唑中間體的不對稱合成方
9.根據權利要求7所述的一種艾氟康唑中間體的不對稱合成方法，其特征在于，所述有機溶劑為乙腈、乙醇與二氯甲烷按體積比1:1:2混合而成的混合溶劑。
10.根據權利要求3所述的一種艾氟康唑中間體的不對稱合成方法，其特征在于，所述雙氧水的反應瓶中還包括輔料碳酸鉀和EDTA。
...【技術特征摘要】
1.一種艾氟康唑中間體的不對稱合成方法，其特征在于，底物i在催化劑ii的催化下，經雙氧水環氧化反應得到產物iii，所述化學反應方程式如下所示：
2.根據權利要求1所述的一種艾氟康唑中間體的不對稱合成方法，其特征在于，催化劑ii與底物i的摩爾比為0.1～0.3:1。
3.根據權利要求1所述的一種艾氟康唑中間體的不對稱合成方法，其特征在于，催化劑ii與底物i溶解于有機溶劑中，然后滴加到雙氧水的反應瓶中。
4.根據權利要求1所述的一種艾氟康唑中間體的不對稱合成方法，其特征在于，所述環氧化反應溫度為-20℃～40℃。
5.根據權利要求1所述的一種艾氟康唑中間體的不對稱合成方法，其特征在于，所述環氧化反應時間為6～24小時。
【專利技術屬性】
技術研發人員：吳璇，馮彬彬，陸清，
申請(專利權)人：江蘇恒盛藥業有限公司，
類型：發明
國別省市：
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