【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專(zhuān)利技術(shù)涉及化學(xué)物質(zhì)的檢測(cè)方法，尤其是注射用磷酸特地唑胺的原料雜質(zhì)檢測(cè)方法，屬于藥品檢測(cè)。
技術(shù)介紹
1、注射用磷酸特地唑胺是一類(lèi)惡唑烷酮類(lèi)抗菌藥物，用于指定的敏感細(xì)菌引起的成人急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染(absssi)。為了減少耐藥性細(xì)菌的發(fā)展以及維持磷酸特地唑胺與其他抗菌藥的有效性，只用于治療或預(yù)防已被證實(shí)或強(qiáng)烈懷疑是由細(xì)菌引起的感染。
2、注射用磷酸特地唑胺為白色或類(lèi)白色的疏松塊狀物或粉末。注射用磷酸特地唑胺采用原料磷酸特地唑胺和輔料甘露醇、氫氧化鈉等經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的制劑工藝制備而成。其中的原料磷酸特地唑胺化學(xué)名稱(chēng)為(5r)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮磷酸酯，分子式為c17h16fn6o6p。原料磷酸特地唑胺在合成過(guò)程中會(huì)存在一些雜質(zhì)的干擾，可能會(huì)影響產(chǎn)品的質(zhì)量，因此需要對(duì)原料磷酸特地唑胺進(jìn)行雜質(zhì)檢測(cè)，進(jìn)而控制雜質(zhì)的量，保障高質(zhì)量藥品的生產(chǎn)。目前，針對(duì)原料磷酸特地唑胺中各種雜質(zhì)的檢測(cè)方法，還未能夠全面準(zhǔn)確、靈敏地檢測(cè)出磷酸特地唑胺中的多種雜質(zhì)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本專(zhuān)利技術(shù)需要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供了注射用磷酸特地唑胺的原料雜質(zhì)檢測(cè)方法，采用高效液相色譜法進(jìn)行檢測(cè)。本專(zhuān)利技術(shù)方法能夠全面準(zhǔn)確地檢測(cè)出磷酸特地唑胺中雜質(zhì)的量，且靈敏度高，分離度好。
2、為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本專(zhuān)利技術(shù)所采用的技術(shù)方案是：
3、注射用磷酸特地唑胺的原料雜質(zhì)檢測(cè)方法，采用高效液相色譜法進(jìn)行檢測(cè)原料磷酸特
4、雜質(zhì)a的化學(xué)名稱(chēng)為(r)-3-((3-氟-4-(6-(2-甲基-2h-四唑-5-基)吡啶-3-基)苯基)氨基)-2-羥基丙基二氫磷酸酯；
5、雜質(zhì)b的化學(xué)名稱(chēng)為(r)-3-(3-氟-4-(6-(2-甲基-2h-四唑-5-基)吡啶-3-基)苯基)-5-(羥基甲基)噁唑烷-2-酮；
6、雜質(zhì)c的化學(xué)名稱(chēng)為(r)-3-(4-(6-(2h-四唑-5-基)吡啶-3-基)3-氟苯基)-2-氧噁唑烷-5-基)甲基二氫磷酸酯；
7、雜質(zhì)d的化學(xué)名稱(chēng)為((r)-3-(3-氟-4-(6-(2-甲基-2h-四唑-5-基)吡啶-3-基)苯基)-2-氧噁唑烷-5-基)甲基三氫二磷酸酯；
8、雜質(zhì)e的化學(xué)名稱(chēng)為3-(((r)-3-(3-氟-4-(6-(2-甲基-2h-四唑-5-基)吡啶-3-基)苯基)-2-氧噁唑烷-5-基)甲氧基)-2-羥基丙基二氫磷酸酯；或1-(((r)-3-(3-氟-4-(6-(2-甲基-2h-四唑-5-基)吡啶-3-基)苯基)-2-氧噁唑烷-5-基)甲氧基)-2-羥基丙烷-2-基二氫磷酸酯；
9、雜質(zhì)f的化學(xué)名稱(chēng)為二磷酸，p，p’-二(((r)-3-(3-氟-4-(6-(2-甲基-2h-四唑-5-基)吡啶-3-基)苯基)-2-氧噁唑烷-5-基)甲基)酯；
10、雜質(zhì)g的化學(xué)名稱(chēng)為雙(((r)-3-(3-氟-4-(6-(2-甲基-2h-四唑-5-基)吡啶-3-基)苯基)-2-氧噁唑烷-5-基)甲基)氫磷酸酯；
11、色譜檢測(cè)條件包括：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，磷酸二氫銨溶液為流動(dòng)相a，乙腈溶液為流動(dòng)相b，進(jìn)行線(xiàn)性梯度洗脫。
12、進(jìn)一步地，檢測(cè)條件還包括：流速為每分鐘1.0ml，柱溫為30℃。
13、進(jìn)一步地，檢測(cè)條件還包括：檢測(cè)波長(zhǎng)為300nm；進(jìn)樣體積為10μl。
14、進(jìn)一步地，梯度洗脫程序?yàn)椋?min，95％a，5％b；30min，70％a，30％b；50min，20％a，80％b；55min，20％a，80％b；57min，95％a，5％b；65min，95％a，5％b。
15、進(jìn)一步地，流動(dòng)相a的組成物質(zhì)磷酸二氫銨溶液的濃度為25mmol/l。
16、進(jìn)一步地，檢測(cè)方法包括以下操作步驟：
17、s1.溶劑的制備：取磷酸二氫銨溶液和乙腈溶液混合均勻，制備得25mmol/l磷酸二氫銨溶液-乙腈溶液；
18、s2.供試品溶液的制備：取磷酸特地唑胺精密稱(chēng)定，加溶劑溶解并稀釋制成每1ml中含磷酸特地唑胺0.28mg的溶液；
19、s3.對(duì)照溶液的制備：精密量取供試品溶液，加溶劑稀釋制成每1ml中含磷酸特地唑胺2.8μg；
20、s4.靈敏度溶液的制備：精密量取對(duì)照溶液，加溶劑稀釋制成每1ml中含磷酸特地唑胺0.14μg；
21、s5.將供試品溶液、對(duì)照溶液和靈敏度溶液分別采用高效液相色譜儀進(jìn)行檢測(cè)，得到相應(yīng)的色譜圖數(shù)據(jù)，根據(jù)色譜圖數(shù)據(jù)計(jì)算出磷酸特地唑胺中的雜質(zhì)量。
22、進(jìn)一步地，在步驟s1中，25mmol/l磷酸二氫銨溶液-乙腈溶液，混合后用氨水調(diào)節(jié)ph至7.0。
23、進(jìn)一步地，在步驟s1中，磷酸二氫銨溶液：乙腈溶液的體積比為95：5。
24、進(jìn)一步地，在步驟s5中，色譜圖數(shù)據(jù)計(jì)算采用的計(jì)算公式：雜質(zhì)(％)＝a雜質(zhì)/a對(duì)照×f×1％；
25、式中，a雜質(zhì)為供試品溶液中各雜質(zhì)的峰面積；a對(duì)照為對(duì)照溶液的主峰面積；f為校正因子。
26、進(jìn)一步地，f校正因子包括以下各雜質(zhì)相對(duì)應(yīng)的校正因子：雜質(zhì)a的校正因子為2.6，雜質(zhì)b暫不進(jìn)行校正，雜質(zhì)c的校正因子為1.4，雜質(zhì)d的校正因子為1.5，雜質(zhì)e的校正因子為1.3，雜質(zhì)f的校正因子為1.2，雜質(zhì)g暫不進(jìn)行校正。
27、由于采用了上述技術(shù)方案，本專(zhuān)利技術(shù)取得的技術(shù)進(jìn)步是：
28、本專(zhuān)利技術(shù)的方法能夠準(zhǔn)確地檢測(cè)出磷酸特地唑胺中各雜質(zhì)的量，且靈敏度高，分離度好。具體的，通過(guò)限定色譜檢測(cè)條件，可以更好地將各雜質(zhì)進(jìn)行分離檢測(cè)，獲得相應(yīng)的色譜圖，基線(xiàn)分離，分離度好。
29、并且，本專(zhuān)利技術(shù)方法一次檢測(cè)能夠同時(shí)檢出多種雜質(zhì)，準(zhǔn)確說(shuō)可以一次檢出7種雜質(zhì)物質(zhì)(包括雜質(zhì)a、雜質(zhì)b、雜質(zhì)c、雜質(zhì)d、雜質(zhì)e、雜質(zhì)f、雜質(zhì)g)，檢出物質(zhì)比較全面并且檢測(cè)效果好，效率高。規(guī)避了常規(guī)檢測(cè)方法中一次檢測(cè)只能檢出1-2種物質(zhì)，而且需要進(jìn)行多次檢測(cè)才能全面檢出存在的多種雜質(zhì)，造成檢測(cè)過(guò)程耗時(shí)費(fèi)力，成本高的問(wèn)題。
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1.注射用磷酸特地唑胺的原料雜質(zhì)檢測(cè)方法，其特征在于，采用高效液相色譜法進(jìn)行檢測(cè)原料磷酸特地唑胺的雜質(zhì)，雜質(zhì)包括：雜質(zhì)A、雜質(zhì)B、雜質(zhì)C、雜質(zhì)D、雜質(zhì)E、雜質(zhì)F、雜質(zhì)G；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用磷酸特地唑胺的原料雜質(zhì)檢測(cè)方法，其特征在于，檢測(cè)條件還包括：流速為每分鐘1.0ml，柱溫為30℃。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用磷酸特地唑胺的原料雜質(zhì)檢測(cè)方法，其特征在于，檢測(cè)條件還包括：檢測(cè)波長(zhǎng)為300nm；進(jìn)樣體積為10μl。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用磷酸特地唑胺的原料雜質(zhì)檢測(cè)方法，其特征在于，梯度洗脫程序?yàn)椋?min，95％A，5％B；30min，70％A，30％B；50min，20％A，80％B；55min，20％A，80％B；57min，95％A，5％B；65min，95％A，5％B。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用磷酸特地唑胺的原料雜質(zhì)檢測(cè)方法，其特征在于，流動(dòng)相A的組成物質(zhì)磷酸二氫銨溶液的濃度為25mmol/L。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用磷酸特地唑胺的原料雜質(zhì)檢測(cè)方法，其特征在于，檢測(cè)方法包括以
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的注射用磷酸特地唑胺的原料雜質(zhì)檢測(cè)方法，其特征在于，在步驟S1中，25mmol/L磷酸二氫銨溶液-乙腈溶液，混合后用氨水調(diào)節(jié)pH至7.0。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的注射用磷酸特地唑胺的原料雜質(zhì)檢測(cè)方法，其特征在于，在步驟S1中，磷酸二氫銨溶液：乙腈溶液的體積比為95：5。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的注射用磷酸特地唑胺的原料雜質(zhì)檢測(cè)方法，其特征在于，在步驟S5中，色譜圖數(shù)據(jù)計(jì)算采用的計(jì)算公式：雜質(zhì)(％)＝A雜質(zhì)/A對(duì)照×f×1％；
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的注射用磷酸特地唑胺的原料雜質(zhì)檢測(cè)方法，其特征在于，f校正因子包括以下各雜質(zhì)相對(duì)應(yīng)的校正因子：雜質(zhì)A的校正因子為2.6，雜質(zhì)B暫不進(jìn)行校正，雜質(zhì)C的校正因子為1.4，雜質(zhì)D的校正因子為1.5，雜質(zhì)E的校正因子為1.3，雜質(zhì)F的校正因子為1.2，雜質(zhì)G暫不進(jìn)行校正。
...【技術(shù)特征摘要】
1.注射用磷酸特地唑胺的原料雜質(zhì)檢測(cè)方法，其特征在于，采用高效液相色譜法進(jìn)行檢測(cè)原料磷酸特地唑胺的雜質(zhì)，雜質(zhì)包括：雜質(zhì)a、雜質(zhì)b、雜質(zhì)c、雜質(zhì)d、雜質(zhì)e、雜質(zhì)f、雜質(zhì)g；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用磷酸特地唑胺的原料雜質(zhì)檢測(cè)方法，其特征在于，檢測(cè)條件還包括：流速為每分鐘1.0ml，柱溫為30℃。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用磷酸特地唑胺的原料雜質(zhì)檢測(cè)方法，其特征在于，檢測(cè)條件還包括：檢測(cè)波長(zhǎng)為300nm；進(jìn)樣體積為10μl。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用磷酸特地唑胺的原料雜質(zhì)檢測(cè)方法，其特征在于，梯度洗脫程序?yàn)椋?min，95％a，5％b；30min，70％a，30％b；50min，20％a，80％b；55min，20％a，80％b；57min，95％a，5％b；65min，95％a，5％b。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用磷酸特地唑胺的原料雜質(zhì)檢測(cè)方法，其特征在于，流動(dòng)相a的組成物質(zhì)磷酸二氫銨溶液的濃度為25mmol/l。
...【專(zhuān)利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：肖漢文，朱峰，傅超婷，林方育，唐雄肇，陳山青，陳春喜，
申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人：海南通用康力制藥有限公司，
類(lèi)型：發(fā)明
國(guó)別省市：
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