【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及生物信息，具體涉及一種檢測胃癌免疫治療耐藥標志物及其應用、模型及其使用方法。
技術介紹
1、胃癌(gastriccancer,gc)是全球第五大癌癥，也是癌癥相關死亡的第四大原因，每年影響超過1000000名患者。針對程序性細胞死亡受體-1(programmedcelldeath-1，pd-1)或程序性細胞死亡配體-1(programmedcelldeathligand-1，pd-l1)的免疫檢查點阻斷(immunecheckpointblockade，icb)治療在胃癌患者中顯示出了良好的療效。然而，胃癌患者中icb治療的總體響應率僅為20％。治療進展期胃癌的一個主要挑戰就是胃癌細胞對包括新出現的免疫治療方法在內的治療產生的耐藥性。腫瘤免疫逃逸(腫瘤細胞生存下來)是腫瘤生存的關鍵策略，在腫瘤細胞對icb治療產生耐藥性的發展過程中起著重要作用。腫瘤免疫逃逸背后有許多機制，常見的機制包括由于缺氧腫瘤微環境(tumormicroenvironment，tme)激活的免疫抑制途徑。
技術實現思路
1、申請人研究發現，腫瘤細胞的快速生長增加了腫瘤形成過程中的氧氣消耗，導致腫瘤內氧分壓的梯度。此外，低氧誘導因子-1α(hypoxia-induciblefactor-1α，hif-1α)和低氧誘導因子-2α(hypoxia-induciblefactor-2α，hif-2α)的過度表達參與了腫瘤免疫逃逸和促進腫瘤形成。在低氧條件下，hif及其下游信號通路的激活調節腫瘤特異性免疫反
2、本專利技術第一專利技術目的是，提供一種檢測胃癌免疫治療耐藥標志物，所物標記物為基因foxo3a。
3、本專利技術第二專利技術目的是，提供一種標志物在制備檢測胃癌免疫治療耐藥性的試劑、試劑盒或裝置中的應用，所述標志物為基因foxo3a，所述檢測包括檢測胃癌組織中pd-l1的表達水平。
4、本專利技術第三專利技術目的是，提供一種foxo3a基因作為胃癌免疫治療耐藥性靶向藥物開發的重要標志物。
5、本專利技術第四專利技術目的是，提供一種胃癌免疫治療耐藥性模型，包括微流控腫瘤芯片平臺，所述微流控腫瘤芯片子模型用于研究胃癌免疫治療耐藥性，包括至少一個能夠模擬體內腫瘤低氧環境的微通道結構，所述微通道結構內設置有用于培養胃癌細胞及其微環境的培養區域。
6、還包括用于檢測foxo3a及pd-l1表達水平的標記物檢測系統，所述檢測系統用于監測在低氧條件下胃癌細胞內foxo3a及pd-l1的表達變化，從而揭示低氧誘導的foxo3a上調如何促進pd-l1表達增強，進而介導胃癌細胞的免疫逃逸機制。
7、本專利技術第五專利技術目的是，提供一種使用上述的胃癌免疫治療耐藥性模型的方法，用于評估胃癌細胞對免疫治療的耐藥性，該方法包括：
8、低氧環境中，將胃癌細胞及其相關微環境細胞接種至微流控腫瘤芯片平臺的培養區域內；
9、整個平臺連接到fluigent微流控流量控制系統，以監控整個培養期間的流體流速，模擬培養胃癌細胞；
10、監測或檢測foxo3a或foxo3a和pd-l1的表達水平；根據分析foxo3a表達變化，或foxo3a和pd-l1表達變化，調節微環境參數或引入胃癌干預藥物，評估胃癌細胞的免疫治療耐藥性。以探索通過調節foxo3a表達來克服胃癌免疫治療耐藥性的潛在策略。
11、本專利技術第六專利技術目的是，提供一種預測胃癌患者接受免疫治療后預后的方法，該方法包括步驟：
12、檢測胃癌患者體內foxo3a或foxo3a和pd-l1的表達水平；
13、評估foxo3a或foxo3a和pd-l1的表達水平與免疫治療響應之間的關系；
14、基于評估結果，預測患者接受免疫治療后的預后情況。
15、本專利技術的有益效果：
16、本專利技術發現了低氧腫瘤微環境對胃癌免疫治療耐藥性的顯著影響、foxo3a及pd-l1表達在介導免疫逃逸機制中的關鍵作用。
17、本專利技術采用創新的微流控腫瘤芯片模型，成功模擬了體內腫瘤低氧環境，揭示了低氧條件誘導的foxo3a上調導致pd-l1表達增強，進而導致免疫治療耐藥。
18、本專利技術強調了腫瘤微環境在塑造免疫治療結果中的重要性，還提出通過調節foxo3a表達作為一種潛在的治療策略，以克服胃癌的耐藥性。foxo3a表達水平與患者接受免疫治療后的預后相關性進一步驗證了臨床相關性，為將來針對foxo3a及相關途徑作為治療靶點在不同癌癥類型中的應用提供了一種新的可能。
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1.一種檢測胃癌免疫治療耐藥標志物，其特征在于：所物標記物為基因FOXO3a。
2.一種標志物在制備檢測胃癌免疫治療耐藥性的試劑、試劑盒或裝置中的應用，其特征在于，所述標志物為基因FOXO3a，所述檢測包括檢測胃癌組織中PD-L1的表達水平。
3.一種胃癌免疫治療耐藥性靶向藥物，其特征在于，含有FOXO3a基因標志物。
4.一種胃癌免疫治療耐藥性模型，其特征在于：包括微流控腫瘤芯片平臺，所述微流控腫瘤芯片子模型用于研究胃癌免疫治療耐藥性，包括至少一個能夠模擬體內腫瘤低氧環境的微通道結構，所述微通道結構內設置有用于培養胃癌細胞及其微環境的培養區域。
5.根據權利要求4所述的胃癌免疫治療耐藥性模型，其特征還在于：還包括用于檢測FOXO3a及PD-L1表達水平的標記物檢測系統，所述檢測系統用于監測在低氧條件下胃癌細胞內FOXO3a及PD-L1的表達變化。
6.一種使用權利要求4或5所述的胃癌免疫治療耐藥性模型的方法，用于評估胃癌細胞對免疫治療的耐藥性，該方法包括：
7.一種預測胃癌患者接受免疫治療后預后的方法，該方
...【技術特征摘要】
1.一種檢測胃癌免疫治療耐藥標志物，其特征在于：所物標記物為基因foxo3a。
2.一種標志物在制備檢測胃癌免疫治療耐藥性的試劑、試劑盒或裝置中的應用，其特征在于，所述標志物為基因foxo3a，所述檢測包括檢測胃癌組織中pd-l1的表達水平。
3.一種胃癌免疫治療耐藥性靶向藥物，其特征在于，含有foxo3a基因標志物。
4.一種胃癌免疫治療耐藥性模型，其特征在于：包括微流控腫瘤芯片平臺，所述微流控腫瘤芯片子模型用于研究胃癌免疫治療耐藥性，包括至少一個能夠模擬體內腫...
【專利技術屬性】
技術研發人員：梁超，馬靜云，項翰霆，虞偉明，董哲斌，蔡賢磊，張苗尊，翁懿暉，陳芳倩，黃佳榮，陳天賜，
申請(專利權)人：寧波市醫療中心李惠利醫院寧波大學附屬李惠利醫院，
類型：發明
國別省市：
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