【技術實現步驟摘要】
本申請屬于生物檢測信息分析領域，具體涉及中晚期hcc患者三聯免疫治療后無進展生存期的預測方法。
技術介紹
1、肝癌目前在全球范圍內依然是個巨大的挑戰，肝細胞癌（hcc）是最常見的肝癌亞型，約占總病例數的90%，大部分肝癌患者確診時已喪失手術治療機會，以非手術局部治療和系統治療為主。因此轉化治療可使中晚期不可手術的患者實現降期達到可切除的肝癌分期。在imbrave150研究中，atezolizumab（抗pd-l1抑制劑）和貝伐珠單抗（抗vegfa；抗血管生成劑）（“t+a”療法）在中晚期hcc患者一線治療中相較于傳統的索拉非尼有更顯著的生存獲益。除此以外，目前抗血管藥物聯合免疫治療及介入局部化療（三聯療法）發展迅速，與“t+a”療法相比，可進一步顯著提高無進展生存期（pfs），因而成為潛在可切除肝癌轉化治療的主要方式。
2、然而并非所有的患者都能從三聯療法當中獲益，臨床隊列數據表明約有25%的晚期hcc患者無進展生存期（pfs）低于三個月，因此中晚期hcc患者是一個有不同亞群的異質性群體，對應三聯療法的療效與預后存在差異，而這種異質性可能歸因于腫瘤內源性特征的差異。因此目前臨床難點在于如何在用藥前預測并篩選出能夠從該療法中獲益的患者，而在現有技術中，傳統的臨床因素在預測中晚期hcc患者的療效和更長的pfs無顯著作用。除此以外，目前臨床上在預測免疫療法療效的技術或生物標志物（如pd-1/pd-l1等）方面雖有大量研究和證據證實，但在預測中晚期hcc三聯療法的療效和獲益人群篩選方面缺乏相關臨床證據。另一方面，免疫療法療效
3、三聯療法預測性生物標志物的相關探索性研究也在開展當中，而最近的一項研究則強調了外周血中的潛在預測性生物標志物，如cd4+和cd8+?t細胞。本專利技術的臨床數據顯示，基線活檢中t細胞和dc細胞在腫瘤中的高浸潤率與更好的預后相關。然而這些研究存在低樣本量、單中心等局限性。所以少有有效生物標志物可用于臨床實踐中。目前研究表明關鍵生物信號通路基因突變的累積效應可能作為預測免疫檢查點抑制劑（ici）療效。r語言包“pmapscore”通過結合基因突變的累積效應和位置效應來評估信號通路突變擾動水平，可以更全面有效地評估信號通路的基因突變效應。該算法已應用于接受ici治療的非小細胞肺癌（nsclc）和黑色素瘤的臨床隊列中，并相應的識別出相關信號通路以構建預測總生存期（os）的預后模型，但os易被后線治療方式影響，對三聯療法后的療效與預后預測存在局限性。針對中晚期hcc患者三聯療法的預后目前尚無有效生物標志物或計算模型進行預測。另外的，相對于預測os，pfs（無進展生存期）能更準確反映中晚期hcc患者三聯療法的臨床獲益情況。
技術實現思路
1、本專利技術的目的在于提供一種中晚期hcc患者三聯免疫治療后無進展生存期的預測方法，從而篩選出潛在可獲益的患者。
2、為實現上述目的，本專利技術采用如下技術方案：
3、中晚期hcc患者三聯免疫治療后無進展生存期的預測方法，包括：
4、對中晚期hcc患者的腫瘤組織和配對白細胞的測序數據構建個性化腫瘤變異圖譜；
5、基于個性化腫瘤變異圖譜中的腫瘤突變信息，利用第一模型計算基因風險評分；之后以基因風險評分、臨床變量為自變量，利用第二模型計算總風險評分；根據總風險評分的截斷值進行風險分層，預測患者接受三聯免疫治療不同時間pfs的概率；
6、其中，所述第一模型、第二模型以中晚期hcc患者回顧性隊列作為訓練數據構建，包括：基于回顧性隊列患者三聯免疫治療前的腫瘤組織構建個性化腫瘤變異圖譜，通過結合突變基因的累積效應和位置效應測算其腫瘤突變信息在信號通路當中的擾動水平，篩選與pfs關聯顯著的基因突變擾動通路，以所述與pfs關聯顯著的基因突變擾動通路為生物標志物，基于回歸分析構建第一模型；
7、以第一模型的計算結果、回顧性隊列患者的臨床變量為自變量，基于回歸分析建立第二模型，其中，所述臨床變量為與pfs存在顯著關聯的臨床風險因素。
8、作為一種優選的實施方式，依次通過單因素cox回歸分析、多因素cox逐步回歸分析篩選與pfs關聯顯著的基因突變擾動通路并建立所述第一模型。
9、作為一種優選的實施方式以第一模型的計算結果、回顧性隊列患者的臨床變量為自變量，基于列線圖建立第二模型。
10、作為一種優選的實施方，通過單因素cox回歸分析和多因素cox逐步回歸分析篩選出與pfs存在顯著關聯的臨床風險因素。
11、進一步的，所述臨床風險因素包括天冬氨酸氨基轉移酶水平ast、child-pugh分級和轉移狀態。
12、作為一種優選的實施方式構建第一模型的基因突變擾動通路為hedgehog信號通路、erbb信號通路和focal?adhesion信號通路。
13、進一步的，所述第一模型的計算公式如下：
14、
15、式中，hedgehog、erbb、focal?adhesion分別為hedgehog信號通路、erbb信號通路、focal?adhesion信號通路擾動值。
16、作為一種優選的實施方式，基于訓練數據中總風險評分的中值進行風險分級。
17、作為一種優選的實施方式，所述第二模型的計算公式如下：
18、
19、式中，為天冬氨酸氨基轉移酶水平；child-pugh根據取值a級=0、b級=1、c級=1；metastasis為遠端轉移，取值方式為轉移=1，未轉移=0。本專利技術構建的混合模型經驗證集數據驗證，參數具有普適性。
20、本專利技術的另一目的在于提供一種計算機程序產品，該計算機程序產品包括計算機程序/指令，該計算機程序/指令被處理器執行時實現上述方法的步驟。
21、本專利技術使用了靶向癌癥相關基因的ngs?panel和r包“pmapscore”篩選出于中晚期肝癌三聯療法相關的關鍵信號通路。在訓練隊列中，篩選出了三個信號通路建立第一模型，并結合臨床風險因素，構建評估綜合風險的第二模型。隨后在前瞻性內部隊列、外部免疫治療隊列及外部非免疫治療中對該風險評分進行驗證，確定了混合模型的普適性。本申請與現有技術相比，其有益效果在于能夠特異性并穩健地將接受三聯療法或pd-1抑制劑治療的中晚期hcc患者分為兩個不同的亞組，分別具有高或低的疾病進展風險。混合模型對中晚期hcc患者的臨床決策和個性化治療具有重要臨床意義。
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1.中晚期HCC患者三聯免疫治療后無進展生存期的預測方法，其特征在于，包括：
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，依次通過單因素Cox回歸分析、多因素Cox逐步回歸分析篩選與PFS關聯顯著的基因突變擾動通路并建立所述第一模型。
3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，以第一模型的計算結果、回顧性隊列患者的臨床變量為自變量，基于列線圖建立第二模型。
4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，通過單因素Cox回歸分析和多因素Cox逐步回歸分析篩選出與PFS存在顯著關聯的臨床風險因素。
5.根據權利要求4所述的方法，其特征在于，所述臨床風險因素包括天冬氨酸氨基轉移酶水平AST、Child-Pugh分級和轉移狀態。
6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，構建第一模型的基因突變擾動通路為Hedgehog信號通路、ErbB信號通路和Focal?adhesion信號通路。
7.根據權利要求6所述的方法，其特征在于，所述第一模型的計算公式如下：
8.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，基于訓練數據中
9.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述第二模型的計算公式如下：
10.一種計算機程序產品，包括計算機程序/指令，其特征在于，該計算機程序/指令被處理器執行時實現權利要求1~9任一項所述方法的步驟。
...【技術特征摘要】
1.中晚期hcc患者三聯免疫治療后無進展生存期的預測方法，其特征在于，包括：
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，依次通過單因素cox回歸分析、多因素cox逐步回歸分析篩選與pfs關聯顯著的基因突變擾動通路并建立所述第一模型。
3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，以第一模型的計算結果、回顧性隊列患者的臨床變量為自變量，基于列線圖建立第二模型。
4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，通過單因素cox回歸分析和多因素cox逐步回歸分析篩選出與pfs存在顯著關聯的臨床風險因素。
5.根據權利要求4所述的方法，其特征在于，所述臨床風險因素包括天冬氨酸氨基轉移酶水平a...
【專利技術屬性】
技術研發人員：郭文波，蔡鴻杰，湯雙燕，鄭紅波，王海波，
申請(專利權)人：臻和北京生物科技有限公司，
類型：發明
國別省市：
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