【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于醫藥，具體涉及一種具有抗菌活性的吲哚衍生物、其制備方法、其用途及其制成的藥物組合物和醫療器械。
技術介紹
1、吲哚類化合物是一類重要的含氮雜環有機化合物，由一個苯環與一個吡咯環并合而成。吲哚的結構式如下：
2、
3、吲哚及其衍生物在農藥、醫藥、香料、染料等眾多行業中具有廣泛的應用。在醫藥領域的應用中，吲哚及其衍生物顯示出廣泛的生物活性，如抗炎、鎮痛、抗微生物、抗驚厥、抗抑郁、抗糖尿病、抗寄生蟲和抗過敏等。含吲哚基團的化合物所表現出的多樣生物活性。
4、一些現有研究表明，部分吲哚的衍生物具有抗菌活性，例如文獻：“kaur?n?s?s.recent?developments?in?the?synthesis?and?antimicrobial?activity?of?indoleand?itsderivatives[j].current?organic?synthesis,?2019,?16(1)”。然而，目前的吲哚衍生物抗菌活性仍然有進行提高的需求；此外，出于藥物有效性和安全性的考慮，以及解決致病菌耐藥性的問題，本領域也有必要開發更多的用于抗菌的先導藥物。
5、因此，如何優化吲哚衍生物的取代基結構，開發更多具有優異抗菌活性的化合物，這仍然是本領域的重要課題。
技術實現思路
1、針對現有技術的問題，本專利技術提供一種具有抗菌活性的吲哚衍生物、其制備方法、其用途及其制成的藥物組合物和醫療器械。
2、式i所示化合物，
3、
4、式i
5、r選自取代或未取代的c6-c10芳基、取代或未取代的5-10元雜芳基、取代或未取代的c1-c10烷基，其中，取代基選自鹵素、c1-c10烷氧基、c1-c10烷基、鹵素取代的c1-c10烷基、氰基、氨基、c1-c10胺基。
6、優選的，所述化合物如式ii所示：
7、
8、式ii
9、環a選自c6-c10芳基、5-10元雜芳基；
10、n選自0、1、2、3；
11、ra獨立選自鹵素、c1-c10烷氧基、c1-c10烷基、鹵素取代的c1-c10烷基。
12、優選的，環a選自苯基、6元含氮雜芳基；ra獨立選自f、cl、c1-c2烷氧基、三氟甲基。
13、優選的，所述化合物如式iii所示：
14、
15、式iii
16、m選自crc或n；
17、rb選自cl、f；
18、rc選自甲氧基。
19、優選的，r選自取代或未取代的c1-c4烷基，其中，取代基選自f、cl。
20、優選的，所述化合物結構式如下：
21、、、、、、、、、、、、、、、、。
22、本專利技術還提供上述化合物，或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構體，或其溶劑合物，或其晶型的制備方法，包括如下步驟：
23、
24、步驟1，將原料a和原料b反應，得到中間物a；
25、步驟2，將中間物a的氨基保護基脫去，得到式ii所示化合物；
26、其中，rd選自氨基保護基。
27、優選的，所述氨基保護基選自叔丁氧羰基、芐氧羰基、9-芴甲氧羰基、叔丁基、苯甲酰基、三苯甲基、甲氧甲基、芐基、烯丙基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、亞甲基醚、9-芴基甲氧羰基、四氫吡喃基甲氧羰基、二苯基磷酰基、二苯基磷酸酯、對硝基芐基、對甲氧基芐基、乙酰基、4-甲基芐基、2-氯芐基、4-氯芐基、2-硝基芐基、2,4-二硝基芐基；
28、和/或，步驟1中，反應在堿的作用下進行，堿選自k2co3、k3po4、na2co3、cs2co3、t-buok、t-buona、三乙胺中的至少一種；
29、和/或，步驟1中，反應在配體和/或催化劑的作用下進行，配體選自pap配體、pcy3、pph3、t-bu3p、xphos、sphos、dppf中的至少一種，催化劑選自pd(oac)2、pd(dba)2、pd(pph3)4、pd?(pph3)2cl2、pd(dppf)cl2、pd(dtpbf)cl2中的至少一種；
30、和/或，步驟1中，反應的溶劑選自乙腈、1,4-二氧雜環己烷、dme、dmso、dmf、甲苯、水中的至少一種；
31、和/或，步驟1中，反應的溫度為30-150?℃，反應的時間為6-24小時；
32、和/或，步驟2中，反應在酸的作用下進行，酸選自鹽酸；
33、和/或，步驟2中，反應的溶劑選自甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氧六環、二氯甲烷、甲苯中的至少一種；
34、和/或，步驟2中，反應的溫度為25-80℃。
35、本專利技術還提供上述化合物，或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構體，或其溶劑合物，或其晶型在制備抗致病菌和/或抗感染的藥物中的用途。
36、優選的，所述致病菌為革蘭氏陰性桿菌和/或革蘭氏陽性桿菌；
37、所述革蘭氏陰性菌選自銅綠假單胞菌、大腸桿菌、變形桿菌、痢疾桿菌、傷寒桿菌、百日咳桿菌、霍亂弧菌、腦膜炎雙球菌、流感嗜血桿菌、克雷伯氏菌、沙門氏菌、志賀菌屬、巴斯德菌屬、副溶血性桿菌、類志賀吡鄰單胞菌中的至少一種；
38、所述革蘭氏陽性菌選自葡萄球菌、鏈球菌、肺炎雙球菌、炭疽桿菌、白喉桿菌、破傷風桿菌中的至少一種。
39、本專利技術還提供一種用于抗致病菌和/或抗感染的藥物組合物，它是以上述化合物，或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構體，或其溶劑合物，或其晶型作為活性成分，加入藥學上可接受的輔料或輔助性成分制成的制劑。
40、本專利技術還提供上述化合物，或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構體，或其溶劑合物，或其晶型在制備醫療器械涂層中的用途。
41、本專利技術還提供一種醫療器械，所述醫療器械表面設置有抗菌涂層，所述抗菌涂層表面或內部包括上述化合物，或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構體，或其溶劑合物，或其晶型。
42、本專利技術中提供的化合物和衍生物可以根據?iupac(?國際純粹與應用化學聯合會?)或cas(?化學文摘服務社，columbus，oh)?命名系統命名。
43、關于本專利技術的使用術語的定義：除非另有說明，本文中基團或者術語提供的初始定義適用于整篇說明書的該基團或者術語；對于本文沒有具體定義的術語，應該根據公開內容和上下文，給出本領域技術人員能夠給予它們的含義。
44、“取代”是指分子中的氫原子被其它不同的原子或分子所替換。
45、碳氫基團中碳原子含量的最小值和最大值通過前綴表示，例如，前綴ca-cb烷基表明任何含“a”至“b”個碳原子的烷基。因此，例如，“c1-c6烷基”是指包含?1～6個碳原子的烷基。
46、“烷基”是指具有指定數目的成員原子的飽和烴本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.式I所示化合物，或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構體，或其溶劑合物，或其晶型：
2.按照權利要求1所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構體，或其溶劑合物，或其晶型，其特征在于，所述化合物如式II所示：
3.按照權利要求2所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構體，或其溶劑合物，或其晶型，其特征在于：環A選自苯基、6元含氮雜芳基；RA獨立選自F、Cl、C1-C2烷氧基、三氟甲基。
4.按照權利要求1-3任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構體，或其溶劑合物，或其晶型，其特征在于，所述化合物如式III所示：
5.按照權利要求1所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構體，或其溶劑合物，或其晶型，其特征在于：R選自取代或未取代的C1-C4烷基，其中，取代基選自F、Cl。
6.按照權利要求1所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構體，或其溶劑合物，或其晶型，其特征在于，所述化合物結構式如下：
7.權利要求2-4或6任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或其立體異
8.按照權利要求7所述的制備方法，其特征在于：所述氨基保護基選自叔丁氧羰基、芐氧羰基、9-芴甲氧羰基、叔丁基、苯甲酰基、三苯甲基、甲氧甲基、芐基、烯丙基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、亞甲基醚、9-芴基甲氧羰基、四氫吡喃基甲氧羰基、二苯基磷酰基、二苯基磷酸酯、對硝基芐基、對甲氧基芐基、乙酰基、4-甲基芐基、2-氯芐基、4-氯芐基、2-硝基芐基、2,4-二硝基芐基；
9.權利要求1-6任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構體，或其溶劑合物，或其晶型在制備抗致病菌和/或抗感染的藥物中的用途。
10.按照權利要求9所述的用途，其特征在于：所述致病菌為革蘭氏陰性桿菌和/或革蘭氏陽性桿菌；
11.一種用于抗致病菌和/或抗感染的藥物組合物，其特征在于：它是以權利要求1-6任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構體，或其溶劑合物，或其晶型作為活性成分，加入藥學上可接受的輔料或輔助性成分制成的制劑。
12.權利要求1-6任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構體，或其溶劑合物，或其晶型在制備醫療器械涂層中的用途。
13.一種醫療器械，其特征在于：所述醫療器械表面設置有抗菌涂層，所述抗菌涂層表面或內部包括權利要求1-6任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構體，或其溶劑合物，或其晶型。
...【技術特征摘要】
1.式i所示化合物，或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構體，或其溶劑合物，或其晶型：
2.按照權利要求1所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構體，或其溶劑合物，或其晶型，其特征在于，所述化合物如式ii所示：
3.按照權利要求2所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構體，或其溶劑合物，或其晶型，其特征在于：環a選自苯基、6元含氮雜芳基；ra獨立選自f、cl、c1-c2烷氧基、三氟甲基。
4.按照權利要求1-3任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構體，或其溶劑合物，或其晶型，其特征在于，所述化合物如式iii所示：
5.按照權利要求1所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構體，或其溶劑合物，或其晶型，其特征在于：r選自取代或未取代的c1-c4烷基，其中，取代基選自f、cl。
6.按照權利要求1所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構體，或其溶劑合物，或其晶型，其特征在于，所述化合物結構式如下：
7.權利要求2-4或6任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構體，或其溶劑合物，或其晶型的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：
8.按照權利要求7所述的制備方法，其特征在于：所述氨基保護基選自叔丁...
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