【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及抗病毒領(lǐng)域，具體地涉及衣殼抑制劑及其制備方法和用途。
技術(shù)介紹
1、艾滋病又稱為“獲得性免疫缺陷綜合征”(acquired?immunodeficiencysyndrome，aids)，是一種由人免疫缺陷病毒(human?immunodeficiency?virus，hiv)感染t細(xì)胞導(dǎo)致人體防御功能缺陷繼而引發(fā)各種機會性感染甚至腫瘤的惡性病癥。目前，臨床應(yīng)用抗艾滋病的治療藥物主要包括以下八大類：吸附抑制劑、ccr5拮抗劑、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑、蛋白酶抑制劑、衣殼調(diào)控劑和藥代動力學(xué)增強劑。為了減少病毒耐藥性影響，提高治療效力，通常采用三種及以上對hiv復(fù)制不同環(huán)節(jié)具有作用的藥物組合使用來治療艾滋病，即“高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法”。盡管該療法可以最大限度地抑制病毒復(fù)制，減少病人體內(nèi)的hiv載量，但是抑制劑存在長期使用易產(chǎn)生耐藥性、患者依從性差、嚴(yán)重的毒副作用等問題。因此，針對具有成藥潛力的靶標(biāo)，研發(fā)具有新機制或結(jié)合在新位點的新型高效低毒抗hiv藥物，是克服現(xiàn)有療法耐藥難題、豐富臨床治療方案的有效途徑。
2、hiv衣殼蛋白是構(gòu)成一個形態(tài)成熟且具有感染性的病毒顆粒所必需的結(jié)構(gòu)蛋白，其內(nèi)部包裹著對病毒復(fù)制至關(guān)重要的rna基因組和多種關(guān)鍵酶。此外，它還屬于多功能蛋白，在病毒復(fù)制早期的逆轉(zhuǎn)錄、入核、脫殼及晚期的裝配、成熟等多個環(huán)節(jié)均具有重要的調(diào)控作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)衣殼蛋白能夠形成具有中心孔的六聚體，該中心孔在早期階段能夠募集核苷酸導(dǎo)入病毒顆粒，從而促進(jìn)衣殼內(nèi)dna的合成。在
3、
技術(shù)介紹
中的信息僅僅在于說明本專利技術(shù)的總體背景，不應(yīng)視為承認(rèn)或以任何形式暗示這些信息構(gòu)成本領(lǐng)域一般技術(shù)人員所公知的現(xiàn)有技術(shù)。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、為解決現(xiàn)有技術(shù)中的至少部分技術(shù)問題，本專利技術(shù)進(jìn)行了深入研究，并針對衣殼蛋白六聚體中心孔設(shè)計開發(fā)了新型化合物。本專利技術(shù)得到的新型化合物屬于小分子化合物，能夠占據(jù)衣殼蛋白六聚體中心孔位點，從而抑制核苷酸導(dǎo)入，進(jìn)而有效地阻斷病毒衣殼內(nèi)的逆轉(zhuǎn)錄，同時干擾衣殼蛋白晶格的形成。具體地，本專利技術(shù)包括以下內(nèi)容。
2、本專利技術(shù)的第一方面，提供一種衣殼抑制劑，其具有下式(i)所示結(jié)構(gòu)：
3、式(i)；
4、其中：r1表示羧基或酯基，r2表示取代苯基；其中，所述取代苯基包括苯環(huán)上的至少一個氫被羥基所取代的苯基。
5、在某些實施方案中，根據(jù)本專利技術(shù)所述的衣殼抑制劑，其中，所述取代苯基選自下述之一：
6、。
7、在某些實施方案中，根據(jù)本專利技術(shù)所述的衣殼抑制劑，其結(jié)構(gòu)式優(yōu)選選自下述之一：
8、、、、、、。
9、本專利技術(shù)的第二方面，提供一種衣殼抑制劑的制備方法，其包括以下步驟：
10、(1)?使噻唑烷二酮與鹵素取代的烷基酸酯親核試劑反應(yīng)得到中間體；和
11、(2)?使所述中間體進(jìn)一步與取代的苯甲醛反應(yīng)生成抑制劑化合物，其中，所述取代的苯甲醛在苯環(huán)上的至少一個氫被羥基所取代。
12、在某些實施方案中，根據(jù)本專利技術(shù)所述的衣殼抑制劑的制備方法，其進(jìn)一步包括使步驟(2)得到的抑制劑化合物進(jìn)行酯水解反應(yīng)的步驟。
13、在某些實施方案中，根據(jù)本專利技術(shù)所述的衣殼抑制劑的制備方法，其中，所述烷基酸酯包括c1-c10烷基酸。
14、本專利技術(shù)的第三方面，提供一種藥物組合物，其包含第一方面所述的衣殼抑制劑和藥學(xué)上可接受載體。
15、本專利技術(shù)的第四方面，提供一種用于抑制或抗病毒的體外方法，其包括在體外使第一方面所述的衣殼抑制劑與病毒接觸的步驟。
16、本專利技術(shù)的第五方面，提供第一方面所述衣殼抑制劑在制備抗病毒藥物中的用途，其中所述病毒包含衣殼蛋白，特別是包含衣殼蛋白六聚體。
17、本專利技術(shù)的衣殼抑制劑具有優(yōu)異的抗病毒活性，例如呈現(xiàn)出顯著的抗艾滋病病毒活性，其中化合物za-29和za-30活性尤為突出。
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1.一種衣殼抑制劑，其特征在于，其具有下式(I)所示的結(jié)構(gòu)：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的衣殼抑制劑，其特征在于，所述取代苯基選自下述之一：
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的衣殼抑制劑，其特征在于，其結(jié)構(gòu)式選自下述之一：
4.一種衣殼抑制劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的衣殼抑制劑的制備方法，其特征在于，進(jìn)一步包括使步驟(2)得到的抑制劑化合物進(jìn)行酯水解反應(yīng)的步驟。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的衣殼抑制劑的制備方法，其特征在于，所述烷基酸酯包括C1-C10烷基酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的衣殼抑制劑的制備方法，其特征在于，在回流條件下進(jìn)行步驟(2)的反應(yīng)。
8.一種藥物組合物，其特征在于，包含根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的衣殼抑制劑和藥學(xué)上可接受載體。
9.一種用于抑制病毒活性的體外方法，其特征在于，包括在體外使權(quán)利要求1-3任一項所述的衣殼抑制劑與病毒接觸的步驟。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的衣殼抑制劑在制備抗病毒藥物中的用途，其特征在于，
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種衣殼抑制劑，其特征在于，其具有下式(i)所示的結(jié)構(gòu)：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的衣殼抑制劑，其特征在于，所述取代苯基選自下述之一：
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的衣殼抑制劑，其特征在于，其結(jié)構(gòu)式選自下述之一：
4.一種衣殼抑制劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的衣殼抑制劑的制備方法，其特征在于，進(jìn)一步包括使步驟(2)得到的抑制劑化合物進(jìn)行酯水解反應(yīng)的步驟。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的衣殼抑制劑的制備方法，其特征在...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：魏國超，展鵬，馬月夕，傅穎瀅，唐天宇，張續(xù)杰，唐凱，徐淑靜，周洋，
申請(專利權(quán))人：北京大學(xué)，
類型：發(fā)明
國別省市：
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