【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種神經(jīng)激肽-1(nk1或nk-1)受體拮抗劑。
技術(shù)介紹
1、神經(jīng)激肽是一種中樞神經(jīng)遞質(zhì)，參與人體的多種生理活動(dòng)。神經(jīng)激肽包含多種物質(zhì)，如p物質(zhì)、神經(jīng)激肽a、神經(jīng)激肽b等。神經(jīng)激肽受體分為三種，即神經(jīng)激肽受體1(nk1r)、神經(jīng)激肽受體2(nk2r)、神經(jīng)激肽受體3(nk3r)。其中nk1r最為重要，分布最廣，存在于神經(jīng)元、腦干，血管內(nèi)皮、胃腸道、泌尿生殖系統(tǒng)等細(xì)胞中，在大腦嘔吐中樞含量最高。p物質(zhì)是最重要的神經(jīng)遞質(zhì)，它廣泛分布于人體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道中，與nk1r的結(jié)合能力最強(qiáng)。p物質(zhì)與nk1r結(jié)合后通過三磷酸肌醇作用于膜上的鈣離子通道，引起膜點(diǎn)位去極化和蛋白激酶活性的改變，參與疼痛和應(yīng)激信號(hào)，激發(fā)嘔吐、焦慮、疼痛等生理反應(yīng)。
2、神經(jīng)激肽受體拮抗劑和它們的用途包括：us5760018(1998)(疼痛，炎癥，偏頭痛和嘔吐)，us5620989(1997)(疼痛，炎癥和傷害感受)，wo95/19344(1995)，wo94/13639(1994)和wo94/10165(1994)。其它nk1受體拮抗劑的種類還包括：wu等人，tetrahedton?56，3043-3051(2000)；rombouts等人，tetrahedton?letters42,7397-7399(2001)和rogiers等人，tetrahedton?57,8971-8981(2001)。
3、us7049320提供一種有效的、選擇性的、和具有有益的治療和藥理學(xué)性質(zhì)以及良好代謝穩(wěn)定性的nk
4、
5、羅拉匹坦在生理ph下溶解度很差，難以開發(fā)成常規(guī)注射劑。為了解決這一問題，研究人員采用含有captisol、丙二醇和乙醇的共溶劑基制劑明顯提高羅拉匹坦的溶解度，但是這一制劑在靜脈給藥后有明顯的溶血作用。藥物的溶血性是藥物進(jìn)入人體后免疫因素導(dǎo)致的紅細(xì)胞大量破壞引起的，臨床上表現(xiàn)為貧血、黃疸、醬油尿等癥狀。cn102573475提供了一系列羅拉匹坦的前藥和一種改進(jìn)的處方，含有聚乙二醇15-羥基硬酯酸酯、中鏈甘油三酯，但是并沒有徹底解決藥物組合物的溶血作用。wo2020259675a1公開了一系列羅拉匹坦前藥化合物，該專利技術(shù)的前藥化合物(式(i))溶解度明顯提高，且在體內(nèi)能夠絕大部分轉(zhuǎn)化成羅拉匹坦，能夠避免藥物組合物的溶血作用，降低給藥時(shí)的副作用。前藥，是指藥物(母藥)經(jīng)過化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾后得到的在體外無活性或活性較小、在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶的轉(zhuǎn)化釋放出活性藥物而發(fā)揮藥效的化合物。羅拉匹坦的前藥設(shè)計(jì)主要是為了改善其水溶性，便于開發(fā)注射劑。此類前藥在體內(nèi)轉(zhuǎn)化釋放活性代謝產(chǎn)物羅拉匹坦的速度快，轉(zhuǎn)化成活性代謝產(chǎn)物羅拉匹坦的體內(nèi)暴露量高，則認(rèn)為其具有理想的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，是一個(gè)理想的羅拉匹坦前藥。
6、
7、有鑒于此，提供更多的羅拉匹坦的前藥設(shè)計(jì)，發(fā)現(xiàn)體內(nèi)轉(zhuǎn)化釋放活性代謝產(chǎn)物羅拉匹坦的速度更快，轉(zhuǎn)化成活性代謝產(chǎn)物羅拉匹坦的體內(nèi)暴露量更高，更加安全有效的前藥分子具有重要的臨床價(jià)值。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本專利技術(shù)目的之一在于提供一種神經(jīng)激肽-1(nk1或nk-1)受體拮抗劑，具有如下式(ii)、式(iii)或式(iv)所示的結(jié)構(gòu)的化合物、異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酸或其氘代物：
2、
3、其中：
4、式(ii)中，
5、l1選自-[c(r4)(r5)]m-(a)q-、-[c(r4)(r5)]m-(a)p-c(o)-[c(r4)(r5)]n-(a)q-、-[c(r4)(r5)]m-c(o)-(a)p-[c(r4)(r5)]n-(a)q-、-[c(r4)(r5)]m-(a)p-b-(a)q-、-[c(r4)(r5)]m-c(o)-(a)p-b-(a)q-、-[c(r4)(r5)]m-(a)p-c(o)-b-(a)q-、-[c(r4)(r5)]m-(a)p-c(s)-b-(a)q-、-[c(r4)(r5)]m-c(s)-(a)p-b-(a)q-、-[c(r4)(r5)]m-b-(a)p-、-[c(r4)(r5)]m-b-c(o)-(a)p-、-[c(r4)(r5)]m-b-(a)p-c(o)-(a)q-、-[c(r4)(r5)]m-b-(a)p-c(s)-(a)q-、-[c(r4)(r5)]m-b-c(s)-(a)p-、-[c(r4)(r5)]m-(a)p-s(o)t-b-、-[c(r4)(r5)]m-s(o)t-(a)p-b-、-[c(r4)(r5)]m-s(o)＝n-[c(r4)(r5)]n-、-[c(r4)(r5)]m-n＝s(o)-[c(r4)(r5)]n-；
6、a選自o、s、n(r6)；
7、b選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、5-12元螺環(huán)基、5-12元含n或o或s的雜螺環(huán)基、5～12元橋環(huán)基、5～12元含n或o或s的雜橋環(huán)基、6～12元稠環(huán)基、含有n或o或s的6～12元稠環(huán)基、烯基或炔基，其中環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、5～12元螺環(huán)基、5～12元含n或o或s的雜螺環(huán)基、5～12元橋環(huán)基、5～12元含n或o或s的雜橋環(huán)基、6～12元稠環(huán)基、含有n或o或s的6～12元稠環(huán)基任選被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羥烷基、烯基、炔基、硝基、腈基、羥基、sh、鹵素所取代；
8、r1選自
9、
10、r2選自氫、羥基、sh、烷基、鹵代烷基、烷氧基、-[c(r4)(r5)]m-n(r7)3+、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、5～12元螺環(huán)基、5～12元含n或o或s的雜螺環(huán)基、5～12元橋環(huán)基、5～12元含n或o或s的雜橋環(huán)基、6～12元稠環(huán)基、含有n或o或s的6～12元稠環(huán)基、烯基、炔基或腈基，其中環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、5～12元螺環(huán)基、5～12元含n或o或s的雜螺環(huán)基、5～12元橋環(huán)基、5～12元含n或o或s的雜橋環(huán)基、6～12元稠環(huán)基、含有n或o或s的6～12元稠環(huán)基任選被一個(gè)或多個(gè)選自h、nh2、oh、sh、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羥烷基、烯基、炔基、硝基、腈基、鹵素所取代；
11、r3選自氫、sh、烷基、鹵代烷基、烷氧基、-[c(r4)(r5)]m-n(r7)3+、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、5～12元螺環(huán)基、5～12元含n或o或s的雜螺環(huán)基、5～12元橋環(huán)基、5～12元含n或o或s的雜橋環(huán)基、6～12元稠環(huán)基、含有n或o或s的6～12元稠環(huán)基、烯基或炔基，其中環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、5～12元螺環(huán)基、5～12元含n或o或s的雜螺環(huán)基、5～12元橋環(huán)基、5～12元含n或o或s的雜橋環(huán)基、6～12元稠環(huán)基、含有n或o或s的6～12元稠環(huán)基任選被一個(gè)或多個(gè)選自h、nh2、oh、sh、本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種具有如下式(II)、式(III)或式(IV)所示的結(jié)構(gòu)的化合物、異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酸或其氘代物：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酸或其氘代物，其特征在于，式(II)中：L1選自-[C(R4)(R5)]m-(A)q-或-[C(R4)(R5)]m-(A)p-C(O)-[C(R4)(R5)]n-(A)q-；A選自O(shè)或S；
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酸或其氘代物，其特征在于，式(II)中：R1選自
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酸或其氘代物，其特征在于，式(III)中：
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酸或其氘代物，其特征在于，式(IV)中，L2選自-[C(Rb)(Rc)]x-、-[C(Rb)(Rc)]x-Z-、
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酸或其氘代物，其特征在于，式(IV)中，Ra選自取代或未取代的以下基團(tuán)：C1-C10烷基、-(CH2)hCH
7.具有以下結(jié)構(gòu)的化合物、異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酸或其氘代物：
8.一種組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的化合物、異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酸或其氘代物，和藥學(xué)上可接受的載體。
9.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的化合物、異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酸或其氘代物在制備神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑中的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的化合物、異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酸或其氘代物在制備治療嘔吐、惡心、哮喘、焦慮、憂郁癥、咳嗽或偏頭痛藥物中的用途。
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種具有如下式(ii)、式(iii)或式(iv)所示的結(jié)構(gòu)的化合物、異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酸或其氘代物：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酸或其氘代物，其特征在于，式(ii)中：l1選自-[c(r4)(r5)]m-(a)q-或-[c(r4)(r5)]m-(a)p-c(o)-[c(r4)(r5)]n-(a)q-；a選自o或s；
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酸或其氘代物，其特征在于，式(ii)中：r1選自
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酸或其氘代物，其特征在于，式(iii)中：
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酸或其氘代物，其特征在于，式(iv)中，l2選自-[c(rb)(rc)]x-、-[c(rb)(rc)]x-z-、
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：葛慧，陳正幫，王姍，劉春波，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：科睿迪南京醫(yī)藥科技有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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