【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本申請屬于可植入生物材料，具體涉及一種用于制備具有抗凝血涂層的制品的方法和制品。
技術(shù)介紹
1、抗凝血生物材料是一種重要的生物相容材料，被廣泛應(yīng)用于人類血液和組織相接觸的醫(yī)用材料，如血液透析材料、體內(nèi)體外循環(huán)材料(人工血管、血管支架和血液循環(huán)系統(tǒng)導(dǎo)管)、介入心臟瓣膜、中心靜脈導(dǎo)管、膜式氧合器等。為了提高材料的抗凝血性，需要對基體材料表面進(jìn)行改性。表面改性的目的有很多種，如改善表面的親水性能、使表面帶負(fù)電荷、表面接枝兩性離子聚合物，還可以通過表面改性使其具有良好的抗凝血功能和血液相容性。
2、肝素是一種天然抗凝血藥物，通常被用來制備具有抗凝血生物材料。在基體材料表面制備形成的肝素化涂層可以防止血小板粘附并降低其活性，從而提高材料的血液相容性。一般采用物理涂覆或化學(xué)接枝的方法使肝素附著在材料表面。使用物理涂覆將肝素固定在材料表面存在穩(wěn)定性較差，易脫落的缺點，很大程度上限制了使用時間?；瘜W(xué)接枝通常采用等離子處理、共價鍵結(jié)合等方法使材料表面包含肝素，但操作步驟十分復(fù)雜，且存在對肝素原料的浪費或接枝后的肝素抗凝血活性率較低等缺陷。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、鑒于此，本申請?zhí)峁┮环N用于制備具有抗凝血涂層的制品的方法和具有抗凝血涂層的制品，旨在充分利用肝素這種原料，提高肝素在抗凝血涂層中的含量和抗凝血活性。
2、第一方面，本申請實施例提供了一種用于制備具有抗凝血涂層的制品的方法，包括：
3、提供制品的基底材料，所述基底材料包含氨基官能化的目標(biāo)表面；
4、鍵
5、
6、r選自未取代或被取代基取代的ch3(ch＝ch)k-，(ch2＝ch)-，ch2＝ch(ch2)mc6h4-、ch3(ch＝ch)nc6h4-中的任意一個，取代基包括-oh，-cooh，-cooch3，c1-c10的烷基，苯基，-nh2中至少一種；k，m表示1-10的自然數(shù)；可選地，單體的數(shù)量為2-1000；
7、鍵合聚乙烯亞胺步驟，包括使鍵合活性酯的所述目標(biāo)表面與包含聚乙烯亞胺和第二有機(jī)堿催化劑的第二有機(jī)溶液接觸，在第二有機(jī)堿催化劑的催化作用下，以使聚乙烯亞胺的至少部分氨基與所述活性酯中至少部分酯基反應(yīng)并生成共價鍵；
8、鍵合肝素步驟，包括將包含羥基的肝素與所述鍵合聚乙烯亞胺步驟的反應(yīng)產(chǎn)物反應(yīng)，以使所述反應(yīng)產(chǎn)物中來源于所述聚乙烯亞胺的氨基與所述肝素中的羥基發(fā)生反應(yīng)，制得具有抗凝血涂層的制品。
9、根據(jù)本申請一個方面的實施例，鍵合活性酯步驟滿足下列條件中至少一項：
10、第一有機(jī)溶液包括三氟乙醇、乙醇、丙二醇、甲苯中的一種或幾種；
11、反應(yīng)的溫度為20～38℃，反應(yīng)的時間為1～48h；
12、活性酯的濃度為10-100mg/ml。
13、根據(jù)本申請一個方面的實施例，所述活性酯包含環(huán)狀內(nèi)酰氨基，所述活性酯通過如式(1)所示的任意的單體聚合得到，
14、
15、r選自未取代或被取代基取代的ch3(ch＝ch)k-，(ch2＝ch)-中的任意一個，取代基包括-oh，-cooh，-cooch3，c1-c10的烷基，苯基，-nh2中至少一種；k，m，n表示1-10的自然數(shù)。
16、根據(jù)本申請一個方面的實施例，鍵合聚乙烯亞胺步驟滿足下列條件中至少一項：
17、第二有機(jī)溶液包括三氟乙醇、乙醇、丙二醇、甲苯中的一種或幾種；
18、生成共價鍵的溫度為20～38℃，時間為1～48h。
19、根據(jù)本申請一個方面的實施例，鍵合肝素步驟，包括在催化劑和縮合劑的作用下，將鍵合聚乙烯亞胺步驟的所述反應(yīng)產(chǎn)物在生物緩沖液中與包含羥基的肝素接觸并反應(yīng)。
20、根據(jù)本申請一個方面的實施例，生物緩沖液包括2-(n-嗎啉)乙磺酸溶液、氯化鈉溶液、磷酸鹽緩沖溶液中的一種或幾種。
21、根據(jù)本申請一個方面的實施例，生物緩沖液的ph為4.5～4.8。
22、根據(jù)本申請一個方面的實施例，催化劑為n-羥基琥珀酰亞胺磺酸鈉鹽；縮合劑為1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽。
23、根據(jù)本申請一個方面的實施例，方法滿足下列條件中的至少一項：
24、基底材料包括聚醚嵌段聚酰胺、聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯中的一種或幾種；
25、第一有機(jī)堿催化劑和第二有機(jī)堿催化劑分別包括三乙胺、二甲基氨、二乙胺、二異丙基乙胺、三甲胺、唐斯堿、吡啶中的一種或幾種。
26、根據(jù)本申請一個方面的實施例，包含氨基官能化的目標(biāo)表面的所述基底材料的制備方法包括：將基底材料用等離子設(shè)備活化，后置于3-(三甲氧基甲硅基)丙胺溶液中，以使基底材料的目標(biāo)表面具有氨基。
27、根據(jù)本申請一個方面的實施例，將基底材料的表面置于等離子設(shè)備的氧氣氛圍中，以60～100w的功率運行等離子設(shè)備3～10min。
28、根據(jù)本申請一個方面的實施例，3-(三甲氧基甲硅基)丙胺溶液中，3-(三甲氧基甲硅基)丙胺的體積濃度為0.1％～20％。
29、根據(jù)本申請一個方面的實施例，3-(三甲氧基甲硅基)丙胺溶液包括溶劑，溶劑包括乙醇。
30、根據(jù)本申請一個方面的實施例，所述溶劑還包括水。
31、根據(jù)本申請一個方面的實施例，乙醇在3-(三甲氧基甲硅基)丙胺溶液中的體積濃度為70％-98％。
32、根據(jù)本申請一個方面的實施例，方法滿足下列條件中至少一項：
33、鍵合活性酯步驟之后包括：依次用乙醇和去離子水去除未反應(yīng)的組分；
34、鍵合聚乙烯亞胺步驟之后，依次用乙醇和去離子水去除未反應(yīng)的組分。
35、鍵合肝素步驟之后，用去離子水清洗并干燥具有抗凝血涂層的制品。
36、第二方面，本申請實施例提供了一種具有抗凝血涂層的制品，通過第一方面的方法制備得到。
37、根據(jù)本申請一個方面的實施例，制品包括心室輔助裝置、體外血液循環(huán)裝置中的至少一種。
38、本申請的方法至少包括以下有益效果：
39、本申請的方法，在包含氨基官能化的目標(biāo)表面的基底材料上，鍵合肝素步驟之前，先鍵合活性酯步驟，再鍵合聚乙烯亞胺，采用本工藝方法，一方面可以充分利用了肝素原料，提高肝素利用率；且通過鍵合活性酯步驟，使活性酯中至少部分酯基反應(yīng)并生成共價鍵，從而使單位質(zhì)量的具有抗凝血涂層的制品中具有更多的肝素，也提升了具有抗凝血涂層的制品中肝素的抗凝血活性。
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1.一種用于制備具有抗凝血涂層的制品的方法，其特征在于，包括：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述鍵合活性酯步驟滿足下列條件中至少一項：
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述活性酯包含環(huán)狀內(nèi)酰氨基，所述活性酯通過如式(1)所示的任意的單體聚合得到，
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述鍵合聚乙烯亞胺步驟滿足下列條件中至少一項：
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述鍵合肝素步驟，包括在催化劑和縮合劑的作用下，將鍵合聚乙烯亞胺步驟的所述反應(yīng)產(chǎn)物在生物緩沖液中與包含羥基的肝素接觸并反應(yīng)；
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法滿足下列條件中的至少一項：
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，包含氨基官能化的目標(biāo)表面的所述基底材料的制備方法包括：將基底材料用等離子設(shè)備活化，后置于3-(三甲氧基甲硅基)丙胺溶液中，以使所述基底材料的表面具有氨基；
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法滿足下列條件中至少一項：
9.一種具有
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制品，其特征在于，所述制品包括心室輔助裝置、體外血液循環(huán)裝置中的至少一種。
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種用于制備具有抗凝血涂層的制品的方法，其特征在于，包括：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述鍵合活性酯步驟滿足下列條件中至少一項：
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述活性酯包含環(huán)狀內(nèi)酰氨基，所述活性酯通過如式(1)所示的任意的單體聚合得到，
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述鍵合聚乙烯亞胺步驟滿足下列條件中至少一項：
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述鍵合肝素步驟，包括在催化劑和縮合劑的作用下，將鍵合聚乙烯亞胺步驟的所述反應(yīng)產(chǎn)物在生物緩沖液中與包含羥基的肝素接觸并反應(yīng)；
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：劉望龍，唐智榮，
申請(專利權(quán))人：豐凱利醫(yī)療器械上海有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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