【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及載藥脂質(zhì)體，具體涉及一種喜樹堿類前藥及其主動載藥脂質(zhì)體和應(yīng)用。
技術(shù)介紹
1、喜樹堿(camptothecin，cpt)是一種細胞毒性喹啉類生物堿，通過抑制dna拓撲異構(gòu)酶i來抑制dna的復(fù)制，進而誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。目前，喜樹堿類抗腫瘤藥物包括伊立替康、拓撲替康、羥基喜樹堿、魯比替康和9-氨基喜樹堿等。這些喜樹堿類衍生物主要以注射液的形式應(yīng)用于臨床，雖具有很強的抗癌活性，但也同時存在細胞選擇性差的問題。cpt易產(chǎn)生骨髓抑制、胃腸道毒性和出血性膀胱炎等毒副作用，極大限制了cpt類藥物在臨床的應(yīng)用。
2、脂質(zhì)體是由磷脂和膽固醇在水中形成的囊泡顆粒，許多化療藥物的脂質(zhì)體制劑已成功用于腫瘤的治療，脂質(zhì)體能夠改變化療藥物在正常組織和腫瘤組織的分布，改善藥物的藥動學(xué)行為，延長藥物的血液循環(huán)時間。臨床中的脂質(zhì)體制劑包括兩性霉素b脂質(zhì)體、多柔比星脂質(zhì)體和阿糖胞苷脂質(zhì)體等等。因此，脂質(zhì)體被認為是臨床治療腫瘤最成功的納米載體。
3、脂質(zhì)體是改善cpt治療指數(shù)的可行策略，將cpt穩(wěn)定包封于脂質(zhì)體內(nèi)是制備cpt脂質(zhì)體藥物的基礎(chǔ)，然而cpt作為疏水分子主要包封于磷脂膜內(nèi)，存在藥物釋放快和包封率低的問題。大多數(shù)的陽離子藥物可通過硫酸銨梯度主動載藥法包載，該法利用脂質(zhì)體內(nèi)外硫酸銨梯度，驅(qū)使陽離子藥物進入脂質(zhì)體并與硫酸根離子形成復(fù)合物沉淀，從而滯留于脂質(zhì)體內(nèi)，進而完成陽離子藥物的包載。但是，cpt不存在可電離基團，因此無法直接利用硫酸銨梯度法包載。為了能夠采用硫酸銨梯度載藥法解決cpt脂質(zhì)體高效包載問題，
4、綜上，常規(guī)的cpt陽離子前藥無法穩(wěn)定地包封于脂質(zhì)體內(nèi)，存在藥物釋放快的缺點。因此，開發(fā)一種能夠穩(wěn)定包封于脂質(zhì)體內(nèi)的cpt前藥，克服常規(guī)陽離子藥物容易滲漏的問題，將有望促進cpt脂質(zhì)體藥物的開發(fā)和應(yīng)用。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、為了解決現(xiàn)有技術(shù)中的問題，本專利技術(shù)提供了一種喜樹堿類前藥。
2、為實現(xiàn)上述目的，本專利技術(shù)的技術(shù)方案為：
3、根據(jù)本專利技術(shù)的第一方面，本專利技術(shù)喜樹堿類前藥具有如下式i或者式ii所示結(jié)構(gòu)：
4、
5、其中
6、n為1-9的整數(shù)；r1為c1-c6烷基；r2為c1-c6烷基；r3為h或羥基；r4為h或c1-c6烷基。
7、本專利技術(shù)所述c1-c6烷基為c1-c6的直鏈烷基或支鏈烷基。所述直鏈烷基選自甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基或正辛基；所述支鏈烷基選自異丙基、仲丁基、異丁基、叔丁基或新戊基。
8、優(yōu)選的，本專利技術(shù)喜樹堿類前藥具有如下結(jié)構(gòu)式：
9、
10、更優(yōu)選的，本專利技術(shù)喜樹堿類前藥具有如下結(jié)構(gòu)式：
11、
12、根據(jù)本專利技術(shù)的第二方面，本專利技術(shù)提供上述喜樹堿類前藥的藥物組合物。上述喜樹堿類前藥的藥物組合物包括喜樹堿前藥和藥學(xué)上可接受的輔料。進一步，上述藥物組合物為喜樹堿類前藥的載藥脂質(zhì)體。
13、本專利技術(shù)所述喜樹堿類前藥的載藥脂質(zhì)體，包括上述喜樹堿前藥、磷脂、膽固醇、peg化磷脂、硫酸銨。所述磷脂為蛋黃卵磷脂(epc)、大豆磷脂、鞘磷脂、二硬酯?；字Ｄ憠A(dspc)、氫化大豆磷脂(hspc)、二棕櫚酰基磷脂酰膽堿(dppc)、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿(dmpc)等天然、半合成、全合成磷脂，優(yōu)選為氫化大豆磷脂(hspc)。所述peg化磷脂為peg與dspe通過酰胺鍵連接的偶合物，如dspe-peg2000。
14、根據(jù)本專利技術(shù)的第三方面，本專利技術(shù)提供上述喜樹堿類前藥的載藥脂質(zhì)體在制備預(yù)防或治療腫瘤藥物中的應(yīng)用。
15、有益效果：
16、本專利技術(shù)提供一種喜樹堿類前藥。本專利技術(shù)喜樹堿類前藥在脂質(zhì)體中的藥物滯留性更高，穩(wěn)定性更好，本專利技術(shù)前藥脂質(zhì)體在血漿中能夠維持長時間的血藥濃度。本專利技術(shù)喜樹堿類前藥脂質(zhì)體的體外表征表明，其具有更高的包封率、載藥量及穩(wěn)定性，且能夠在血漿中達到緩釋的效果；在細胞層面的實驗結(jié)果表明，其具有更高的細胞攝取率；在體內(nèi)實驗證明，其具有更好的腫瘤蓄積效果和抗腫瘤活性，能耐受更高的劑量，具有更高的生物安全性。
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1.一種喜樹堿類前藥，具有如下式I或者式II所示結(jié)構(gòu)：
2.如權(quán)利要求1所述喜樹堿類前藥，其特征在于，所述C1-C6烷基為C1-C6的直鏈烷基或支鏈烷基；所述直鏈烷基選自甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基或正辛基；所述支鏈烷基選自異丙基、仲丁基、異丁基、叔丁基或新戊基。
3.如權(quán)利要求1所述喜樹堿類前藥，其特征在于，具有如下結(jié)構(gòu)式：
4.如權(quán)利要求1所述喜樹堿類前藥，其特征在于，具有如下結(jié)構(gòu)式：
5.如權(quán)利要求1-4任一項所述喜樹堿類前藥的藥物組合物，其特征在于，包括喜樹堿前藥和藥學(xué)上可接受的輔料。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為喜樹堿類前藥的載藥脂質(zhì)體。
7.如權(quán)利要求6所述的喜樹堿類前藥的載藥脂質(zhì)體，其特征在于，包括喜樹堿前藥、磷脂、膽固醇、PEG化磷脂、硫酸銨。
8.如權(quán)利要求1-4任一項所述的載藥脂質(zhì)體，其特征在于，所述磷脂為蛋黃卵磷脂(EPC)、大豆磷脂、鞘磷脂、二硬酯酰基磷脂酰膽堿(DSPC)、氫化大豆磷脂(HSPC)、二棕櫚?；字Ｄ?span style='display:none'>堿(DPPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿(DMPC)或氫化大豆磷脂(HSPC)。
9.如權(quán)利要求1-4任一項所述的載藥脂質(zhì)體，其特征在于，所述PEG化磷脂為PEG與DSPE通過酰胺鍵連接的偶合物。
10.如權(quán)利要求6-9任一項所述喜樹堿類前藥的載藥脂質(zhì)體在制備預(yù)防或治療腫瘤藥物中的應(yīng)用。
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種喜樹堿類前藥，具有如下式i或者式ii所示結(jié)構(gòu)：
2.如權(quán)利要求1所述喜樹堿類前藥，其特征在于，所述c1-c6烷基為c1-c6的直鏈烷基或支鏈烷基；所述直鏈烷基選自甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基或正辛基；所述支鏈烷基選自異丙基、仲丁基、異丁基、叔丁基或新戊基。
3.如權(quán)利要求1所述喜樹堿類前藥，其特征在于，具有如下結(jié)構(gòu)式：
4.如權(quán)利要求1所述喜樹堿類前藥，其特征在于，具有如下結(jié)構(gòu)式：
5.如權(quán)利要求1-4任一項所述喜樹堿類前藥的藥物組合物，其特征在于，包括喜樹堿前藥和藥學(xué)上可接受的輔料。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為喜樹堿類...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：李陽，黃元園，胡輝，
申請(專利權(quán))人：重慶醫(yī)科大學(xué)，
類型：發(fā)明
國別省市：
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