【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于醫藥，涉及一種通過膽固醇復合前藥改性提高脂質體包封率的方法。
技術介紹
1、提高難溶性化合物的體內生物利用度一直是藥劑學研究中的一個重要課題。然而，許多難溶性化合物不僅在水中難以溶解，還表現出脂水不溶性，即在生理條件下常用的溶劑中也難以溶解，這給藥物劑型設計和應用帶來了較大的挑戰。
2、脂質體作為藥物傳遞系統，在藥物輸送到腫瘤血管時，能夠通過毛細血管上皮細胞間隙進入腫瘤組織，進而實現一定的腫瘤靶向作用。脂質體載藥系統的被動靶向特性能夠改變藥物在體內的分布，既能提高藥效，又能降低藥物的毒性，是提升難溶性化合物藥物載量的理想載體。通過脂質體的應用，解決了難溶性藥物溶解度低的問題，減少了毒副作用，同時具備較好的靶向分布特性。
3、盡管脂質體能有效提高難溶性化合物的溶解度，但大部分脂質體載藥系統的包封率仍無法達到85%這一注射液上市標準。為了進一步提升包封率，研究者提出了一些改進方案，包括：改進制備方法（如制備前體脂質體）；在處方中加入表面活性劑以制備囊泡；加入表面活性劑和骨架材料制備脂質體固體納米粒。然而，這些改進方案仍存在一定的局限性，尤其是對于某些脂水不溶性化合物，包封率仍難以大幅提升，且在處方中加入表面活性劑可能引發較強的毒副作用。因此，如何在提高脂質體包封率的同時，減少可能的毒副作用，仍然是研究的難點之一。
技術實現思路
1、基于上述現有技術所存在的問題，本專利技術提供了一種通過膽固醇復合前藥改性提高脂質體包封率的方法，以提高藥物在脂質體中的
2、本專利技術為實現目的，采用如下技術方案：
3、一種通過膽固醇復合前藥改性提高脂質體包封率的方法，其特點在于：先將藥物姜黃素和維生素e琥珀酸酯與膽固醇分別反應，得到膽固醇-姜黃素復合物與膽固醇-維生素e琥珀酸酯復合物，然后將所獲得的兩種復合物與脂質均勻混合后通過薄膜水合法制得載藥脂質體。具體包括如下步驟：
4、步驟1：采用溶劑蒸發法制備膽固醇-姜黃素復合物（cho-cur）
5、將姜黃素（cur）和膽固醇（cho）溶解在丙酮中，攪拌反應，然后通過旋轉蒸發和真空干燥去除丙酮，得到膽固醇-姜黃素復合物（cho-cur）。
6、作為優選，姜黃素和膽固醇的摩爾比為1:2，攪拌反應的溫度為40-60℃、反應時間為1-3小時。
7、步驟2、通過酯化反應合成膽固醇-維生素e琥珀酸酯復合物（cho-ves）
8、將維生素e琥珀酸酯（ves）加入到有機溶劑中，再加入催化劑與膽固醇，在氮氣保護下室溫攪拌反應，反應結束后，經洗滌、旋蒸獲得粗產物，再經純化處理，獲得膽固醇-維生素e琥珀酸酯復合物（cho-ves）。
9、作為優選，所述維生素e琥珀酸酯和膽固醇的摩爾比為1.2：1，所用催化劑為4-二甲氨基吡啶dmap和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺edc，且dmap質量占維生素e琥珀酸酯和膽固醇總質量的10~15%，edc質量占維生素e琥珀酸酯和膽固醇總質量的15-20%。
10、作為優選，所述有機溶劑為無水二氯甲烷。
11、作為優選，所述洗滌是依次用5%檸檬酸水溶液和飽和食鹽水洗滌。
12、作為優選，所述純化是以采用石油醚和乙酸乙酯通過柱層析法進行純化。
13、步驟3、通過薄膜水合法制得載藥脂質體
14、將膽固醇-姜黃素復合物1-10份、膽固醇-維生素e琥珀酸酯復合物1-10份、膽固醇1-20份、聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺1-20份和大豆磷脂10-100份溶于氯仿和甲醇的混合液中，超聲混合均勻，然后旋蒸去除溶劑，得到均勻的一層脂質膜，加入磷酸鹽緩沖液，加熱攪拌處理，使其充分水化；將水化后的溶液進行超聲與過濾處理，即可得到目標的載藥脂質體溶液。
15、作為優選：所述加熱攪拌的溫度為60-65℃、時間為10-30min；所述超聲的時間為10-30min；所述過濾是通過0.45μm纖維素膜進行過濾。
16、與現有技術相比，本專利技術的有益效果體現在：
17、本專利技術利用膽固醇與姜黃素（cur）或維生素e琥珀酸酯（ves）發生反應，在之后的脂質體制備過程中可提高這兩種藥物在脂質體中的溶解度，從而大幅度提高了兩種藥物在脂質體中的包封率和穩定性。
18、本專利技術的方法未使用表面活性劑，降低了藥物的毒副作用。
19、本專利技術的脂質體載藥系統能夠在保證藥效的同時，提高藥物包封率，減少脂質體的用量，提高了臨床應用的安全性和療效。
20、本專利技術的方法適用于難溶性化合物，能夠顯著提高難溶性化合物（尤其是脂水不溶性化合物）的包封率，為難溶性化合物脂質體的制備提供了新的思路。
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1.一種通過膽固醇復合前藥改性提高脂質體包封率的方法，其特征在于：先將藥物姜黃素和維生素E琥珀酸酯與膽固醇分別反應，得到膽固醇-姜黃素復合物與膽固醇-維生素E琥珀酸酯復合物，然后將所獲得的兩種復合物與脂質均勻混合后通過薄膜水合法制得載藥脂質體。
2.根據權利要求1所述的通過膽固醇復合前藥改性提高脂質體包封率的方法，其特征在于，所述膽固醇-姜黃素復合物的制備方法為：將姜黃素和膽固醇溶解在丙酮中，攪拌反應，然后通過旋轉蒸發和真空干燥去除丙酮，得到膽固醇-姜黃素復合物。
3.根據權利要求2所述的通過膽固醇復合前藥改性提高脂質體包封率的方法，其特征在于，姜黃素和膽固醇的摩爾比為1:2，攪拌反應的溫度為40-60℃、反應時間為1-3小時。
4.根據權利要求1所述的通過膽固醇復合前藥改性提高脂質體包封率的方法，其特征在于，所述膽固醇-維生素E琥珀酸酯復合物的制備方法為：將維生素E琥珀酸酯加入到有機溶劑中，再加入催化劑與膽固醇，在氮氣保護下室溫攪拌反應，反應結束后，經洗滌、旋蒸獲得粗產物，再經純化處理，獲得膽固醇-維生素E琥珀酸酯復合物。
5.根
6.根據權利要求1所述的通過膽固醇復合前藥改性提高脂質體包封率的方法，其特征在于，通過薄膜水合法制得載藥脂質體的步驟為：將膽固醇-姜黃素復合物1-10份、膽固醇-維生素E琥珀酸酯復合物1-10份、膽固醇1-20份、聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺1-20份和大豆磷脂10-100份溶于氯仿和甲醇的混合液中，超聲混合均勻，然后旋蒸去除溶劑，得到均勻的一層脂質膜，加入磷酸鹽緩沖液，加熱攪拌處理，使其充分水化；將水化后的溶液進行超聲與過濾處理，即可得到目標的載藥脂質體溶液。
7.根據權利要求6所述的通過膽固醇復合前藥改性提高脂質體包封率的方法，其特征在于：所述加熱攪拌的溫度為60-65℃、時間為10-30min；所述超聲的時間為10-30min；所述過濾是通過0.45μm纖維素膜進行過濾。
8.一種權利要求1~7中任意一項所述方法所制得的高包封率載藥脂質體。
...【技術特征摘要】
1.一種通過膽固醇復合前藥改性提高脂質體包封率的方法，其特征在于：先將藥物姜黃素和維生素e琥珀酸酯與膽固醇分別反應，得到膽固醇-姜黃素復合物與膽固醇-維生素e琥珀酸酯復合物，然后將所獲得的兩種復合物與脂質均勻混合后通過薄膜水合法制得載藥脂質體。
2.根據權利要求1所述的通過膽固醇復合前藥改性提高脂質體包封率的方法，其特征在于，所述膽固醇-姜黃素復合物的制備方法為：將姜黃素和膽固醇溶解在丙酮中，攪拌反應，然后通過旋轉蒸發和真空干燥去除丙酮，得到膽固醇-姜黃素復合物。
3.根據權利要求2所述的通過膽固醇復合前藥改性提高脂質體包封率的方法，其特征在于，姜黃素和膽固醇的摩爾比為1:2，攪拌反應的溫度為40-60℃、反應時間為1-3小時。
4.根據權利要求1所述的通過膽固醇復合前藥改性提高脂質體包封率的方法，其特征在于，所述膽固醇-維生素e琥珀酸酯復合物的制備方法為：將維生素e琥珀酸酯加入到有機溶劑中，再加入催化劑與膽固醇，在氮氣保護下室溫攪拌反應，反應結束后，經洗滌、旋蒸獲得粗產物，再經純化處理，獲得膽固醇-維生素e琥珀酸酯復合物。
5.根據權利要求4所述的通過膽固醇復合前藥改性提高脂質體包封率的方法，其特征...
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