【技術實現步驟摘要】
本公開屬于生物醫藥，具體涉及用于遞送治療的脂質化合物、寡核苷酸遞送系統及其制備方法和應用。
技術介紹
1、目前，很多不同類型的核酸正被開發為用于治療很多疾病的治療劑。治療性核酸包括小干擾rna(sirna)、微小rna(mirna)、反義寡核苷酸、核酶、質粒和免疫刺激性核酸。在sirna或mirna中，這些核酸可以通過稱為rna干擾(rnai)的過程下調特定蛋白的胞內水平。在將sirna或mirna引入到細胞質中后，這些雙鏈的rna構建體可以結合稱為risc的蛋白。所述sirna或mirna的有義鏈由risc復合物置換，提供在risc內的模板，所述模板可以識別并結合具有與所結合的sirna或mirna的序列互補的序列的mrna。已經結合互補mrna后，risc復合物將mrna裂解，并且釋放出所裂解的鏈。rnai可以通過靶向相應的編碼蛋白合成的mrna的特異性破壞而提供特定蛋白的下調。
2、rnai的治療性應用非常廣泛，因為sirna和mirna構建體可以用針對靶蛋白的任何核苷酸序列合成。迄今為止，sirna構建體已經在體外和體內模型中都表現出特異性下調靶蛋白的能力。另外，目前正在臨床研究中對sirna構建體進行評估。
3、然而，sirna或mirna構建體目前面對兩個問題，第一，其對血漿中核酸酶消化的敏感性，第二，當其以游離sirna或mirna進行系統施用時，其進入細胞內區室的能力有限，在所述細胞內區室中其可以結合risc。這些雙鏈構建體可以通過在分子內結合化學修飾的核苷酸接頭而被穩定，所述化學修飾的核
4、因此，開發用于遞送sirna的脂質化合物具有重要的臨床意義。本公開旨在提出用于遞送治療的脂質化合物、寡核苷酸遞送系統及其制備方法和應用。
技術實現思路
1、本公開所要解決的技術問題是開發新型的用于遞送治療的脂質化合物，可以用于制備sirna遞送系統。本公開的sirna遞送系統，可以提高sirna在肌肉、脂肪、外周神經等組織的中的靶基因敲低能力。本公開的sirna遞送系統，進一步提高sirna在肌肉、脂肪、外周神經、眼、心、腎、胰腺、子宮、胎盤等組織的中的靶基因敲低能力。
2、為實現上述技術目的，本公開采取的技術方案為：
3、本公開第一方面提供一種用于遞送治療的具有以下式(i)所示結構的脂質化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑合物或前藥，
4、?????(i)
5、其中，在所述式(i)中，
6、r1和r2各自獨立地選自c1-25烷基、c2-25烯基或c3-25環烷基；
7、n1、n2、n3、m1各自獨立地為0至10的整數；
8、g1、g2和g3各自獨立地選自＊-c(＝o)nh-＊＊、＊-ch2nh(c＝o)-＊＊、＊-nh(c＝o)-＊＊、＊-(ch2ch2o)m2-＊＊、＊-ch2oph-＊＊、＊-c(＝o)?-＊＊；其中，m2為1至10的整數；＊表示與r1、r2或q相連接，＊＊表示與(ch2)n1、(ch2)n2或(ch2)n3相連接；
9、q為ch或n；
10、d為h或包含酰胺結構且以羧基結尾的基團。
11、在本公開的一些優選實施方案中，d為h或具有式(ia')所示結構；
12、所述式(ia')所示結構為：
13、?????(ia')
14、其中，
15、g為不存在或；＊l1表示與o或羰基相連接；＊l2表示與nh相連接；
16、n4、n5、n6各自獨立地為0至10的整數；
17、v選自或；其中，n7為0至10的整數；＊l3表示與(ch2)n5相連接；＊l4表示與o相連接；rx為-(ch2)nx-c(ch2odmtr)h-(ch2)ny-或＊l5-c(ch2odmtr)h-(ch2)nz-ch-＊l6；
18、nx、ny、nz各自獨立地為1至10的整數；
19、ry為氫、c1-8亞烷基、c1-8烷基或c3-8環烷基；
20、n4、n5、n6各自獨立地為0至10的整數；
21、當rx為＊l5-c(ch2odmtr)h-(ch2)nz-ch-＊l6時并且ry為c1-8亞烷基時，rx與ry相連接成環；?＊l5表示與n相連接，＊l6表示分別與o、ry相連接。
22、在本公開的一些優選實施方案中，d為h或具有式(ia')所示結構；
23、所述式(ia')所示結構為：
24、?????(ia')
25、其中，
26、g為不存在或；＊l1表示與o或羰基相連接；＊l2表示與nh相連接；
27、n4、n5、n6各自獨立地為0至10的整數；
28、v選自或；其中，n7為0至10的整數；＊l3表示與(ch2)n5相連接；＊l4表示與o相連接；
29、rx為＊l5-c(ch2odmtr)h-(ch2)nz-ch-＊l6；nz為1至10的整數；＊l5表示與n相連接，＊l6表示分別與o、ry相連接；
30、ry為c1-8亞烷基；
31、rx與ry相連接成環。
32、在本公開的一些優選實施方案中，具有以下式(i)所示結構的脂質化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑合物或前藥，
33、?????(i)
34、其中，在所述式(i)中，
35、r1和r2各自獨立地選自c1-25烷基；
36、n1、n2、n3、m1各自獨立地為0至10的整數；
37、g1、g2和g3各自獨立地選自＊-c(＝o)nh-＊＊、＊-ch2nh(c＝o)-＊＊、＊-nh(c＝o)-＊＊、＊-(ch2ch2o)m2-＊＊、＊-ch2oph-＊＊、＊-c(＝o)?-＊＊；其中，m2為1至10的整數；＊表示與r1、r2或q相連接，＊＊表示與(ch2)n1、(ch2)n2或(ch2)n3相連接；
38、q為ch或n；
39、d為h或具有式(ia')所示結構；
40、所述式(ia')所示結構為：
41、??????(ia')
42、其中，
43、g為不存在或；＊l1表示與o或羰基相連接；＊l2表示與nh相連接；
44、n4、n5、n6各自獨立地為0至10的整數；
45、v選自或；其中，n7為0至10的整數；＊l3表示與(ch2)n5相連接；＊l4表示與o相連接；
46、rx為本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.具有以下式(I)所示結構的脂質化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑合物或前藥，
2.根據權利要求1所述的脂質化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑合物或前藥，其特征在于，V選自或；其中，n7為0至10的整數；＊L3表示與(CH2)n5相連接；＊L4表示與O相連接。
3.根據權利要求1所述的脂質化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑合物或前藥，其特征在于，當m1為1至10的整數時，所述D為H。
4.根據權利要求1所述的脂質化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑合物或前藥，其特征在于，當m1為1至10的整數時，所述D具有式(IA2)所示結構；
5.根據權利要求1所述的脂質化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑合物或前藥，其特征在于，當m1為1至10的整數時，所述D具有式(IA)所示結構；
6.根據權利要求5所述的脂質化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑合物或前藥，其特征在于，當m1為1至10的整數時，所述式(IA)所示結構中，
7.根據權利要求5所述的脂質化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶
8.根據權利要求1所述的脂質化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑合物或前藥，其特征在于，當m1為1至10的整數時，所述D具有式(IA1)所示結構：
9.根據權利要求1所述的脂質化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑合物或前藥，其特征在于，當m1為0時，所述D具有式(IB)所示結構；
10.根據權利要求9所述的脂質化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑合物或前藥，其特征在于，當m1為0時，所述式(IB)所示結構中，
11.根據權利要求9所述的脂質化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑合物或前藥，其特征在于，當m1為0時，所述式(IB)所示結構中，
12.根據權利要求9所述的脂質化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑合物或前藥，其特征在于，當m1為0時，所述D具有式(IB1)所示結構；
13.根據權利要求3～8任一項所述的脂質化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑合物或前藥，其特征在于，Q為CH。
14.根據權利要求9～12中任一項所述的脂質化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑合物或前藥，其特征在于，Q為N。
15.具有以下式(Ⅱ)所示結構的脂質化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑合物或前藥，
16.具有以下式(Ⅲ)所示結構的脂質化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑合物或前藥，
17.具有以下式(Ⅳ)所示結構的脂質化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑合物或前藥，
18.根據權利要求1～12、15、16或17任一項所述的脂質化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑合物或前藥，其特征在于，R1和R2各自獨立地選自C5-25烷基。
19.根據權利要求1～12、15、16或17任一項所述的脂質化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑合物或前藥，其特征在于，R1和R2各自獨立地選自C10-22烷基。
20.根據權利要求1～12、15、16或17任一項所述的脂質化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑合物或前藥，其特征在于，R1和R2各自獨立地選自C11-18烷基。
21.根據權利要求1～12、15、16或17任一項所述的脂質化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑合物或前藥，其特征在于，n1、n2、n3各自獨立地為0至8的整數。
22.根據權利要求1～12、15、16或17任一項所述的脂質化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑合物或前藥，其特征在于，n1、n2、n3各自獨立地為0至6的整數。
23.根據權利要求1～12、15、16或17任一項所述的脂質化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑合物或前藥，其特征在于，n1、n2、n3各自獨立地為0至5的整數。
24.根據權利要求1～12、15、16或17任一項所述的脂質化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑合物或前藥，其特征在于，n1為0至3的整數，n2為1至4的整數，n3為1至3的整數。
25.根據權利要求1～12、15、16或17任一項所述的脂質化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑合物或前藥，其特征在于，G1選自＊-C(＝O)NH-＊＊、＊-CH2NH(C＝O)-＊＊；G2選自＊-C(＝O)NH-＊＊、＊-CH2NH(C＝O)-＊＊、＊-(CH2CH2O)m2-＊＊、＊-CH2OP...
【技術特征摘要】
1.具有以下式(i)所示結構的脂質化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑合物或前藥，
2.根據權利要求1所述的脂質化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑合物或前藥，其特征在于，v選自或；其中，n7為0至10的整數；＊l3表示與(ch2)n5相連接；＊l4表示與o相連接。
3.根據權利要求1所述的脂質化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑合物或前藥，其特征在于，當m1為1至10的整數時，所述d為h。
4.根據權利要求1所述的脂質化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑合物或前藥，其特征在于，當m1為1至10的整數時，所述d具有式(ia2)所示結構；
5.根據權利要求1所述的脂質化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑合物或前藥，其特征在于，當m1為1至10的整數時，所述d具有式(ia)所示結構；
6.根據權利要求5所述的脂質化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑合物或前藥，其特征在于，當m1為1至10的整數時，所述式(ia)所示結構中，
7.根據權利要求5所述的脂質化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑合物或前藥，其特征在于，當m1為1至10的整數時，所述式(ia)所示結構中，
8.根據權利要求1所述的脂質化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑合物或前藥，其特征在于，當m1為1至10的整數時，所述d具有式(ia1)所示結構：
9.根據權利要求1所述的脂質化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑合物或前藥，其特征在于，當m1為0時，所述d具有式(ib)所示結構；
10.根據權利要求9所述的脂質化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑合物或前藥，其特征在于，當m1為0時，所述式(ib)所示結構中，
11.根據權利要求9所述的脂質化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑合物或前藥，其特征在于，當m1為0時，所述式(ib)所示結構中，
12.根據權利要求9所述的脂質化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑合物或前藥，其特征在于，當m1為0時，所述d具有式(ib1)所示結構；
13.根據權利要求3～8任一項所述的脂質化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑合物或前藥，其特征在于，q為ch。
14.根據權利要求9～12中任一項所述的脂質化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑合物或前藥，其特征在于，q為n。
15.具有以下式(ⅱ)所示結構的脂質化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑合物或前藥，
16.具有以下式(ⅲ)所示結構的脂質化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑合物或前藥，
17.具有以下式(ⅳ)所示結構的脂質化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑合物或前藥，
18.根據權利要求1～12、15、16或17任一項所述的脂質化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑合物或前藥，其特征在于，r1和r2各自獨立地選自c5-25烷基。
19.根據權利要求1～12、15、16或17任一項所述的脂質化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑合物或前藥，其特征在于，r1和r2各自獨立地選自c10-22烷基。
20.根據權利要求1～12、15、16或17任一項所述的脂質化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑合物或前藥，其特征在于，r1和r2各自獨立地選自c11-18烷基。
21.根據權利要求1～12、15、16或17任一項所述的脂質化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑合物或前藥，其特征在于，n1、n2、n3各自獨立地為0至8的整數。
22.根據權利要求1～12、15、16或17任一項所述的脂質化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑合物或前藥，其特征在于，n1、n2、n3各自獨立地為0至6的整數。
23.根據權利要求1～12、15、16或17任一項所述的脂質化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑合物或前藥，其特征在于，n1、n2、n3各自獨立地為0至5的整數。
24.根據權利要求1～12、15、16...
【專利技術屬性】
技術研發人員：王浩軍，高杰，鄭文芝，李嘉怡，
申請(專利權)人：北京安龍生物醫藥有限公司，
類型：發明
國別省市：
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