【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及維生素b1的制備領(lǐng)域，特別涉及一種維生素b1嘧啶中間體的合成方法。
技術(shù)介紹
1、維生素b1(vitamin?b1)又稱硫胺素，是最早被人們提純的水溶性維生素，化學名為氯化3-[(4-氨基-2-甲基-5-嘧啶基)-甲基]-5-(2-羥乙基)-4-甲基噻唑鎓鹽酸鹽，具有維持正常糖代謝的作用。其結(jié)構(gòu)式如下：
2、
3、維生素b1具有多種生理作用：促進成長；幫助消化，特別是碳水化合物的消化；改善精神狀況；維持神經(jīng)組織、肌肉、心臟活動的正常；是人體能量代謝，特別是糖代謝所必需的。
4、4-氨基-5-(甲酰胺基甲基)-2-甲基嘧啶是維生素b1的重要中間體，根據(jù)起始物料選擇主要有丙二腈和丙烯腈兩種路線。由于丙二腈原料成本高，國內(nèi)工業(yè)化路線多以丙烯腈為原料。首先丙烯腈與氨氣發(fā)生加成反應(yīng)，加成產(chǎn)物3-氨基丙腈在溶劑甲酸甲酯中、以當量的甲醇鈉作為堿以及高壓條件下發(fā)生鈉代反應(yīng)，鈉代產(chǎn)物和鄰氯苯胺在鹽酸作用下制得烯胺，烯胺和游離乙脒縮合得4-氨基-5-(甲酰胺基甲基)-2-甲基嘧啶。
5、
6、但上述傳統(tǒng)4-氨基-5-(甲酰胺基甲基)-2-甲基嘧啶的合成方法存在以下幾點不足：鈉代反應(yīng)壓力在3.0-6.0mpa，設(shè)備要求高，過程產(chǎn)生一氧化碳，操作環(huán)境要求高，危險系數(shù)大；鈉代反應(yīng)使用甲醇鈉通常1.5-2.0當量，生產(chǎn)成本高；使用具有致癌性的鄰氯苯胺作為活化基團和離去基團，不利于環(huán)境保護，且鄰氯苯胺回收率低、成本高；反應(yīng)過程產(chǎn)生大量含鹽廢水，增加“三廢”處理成本；產(chǎn)物收率有待進一步提
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、針對現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，本專利技術(shù)提供一種維生素b1嘧啶中間體的合成方法。本專利技術(shù)采用新的合成路線，反應(yīng)條件溫和，設(shè)備要求低；無需使用具有致癌性的鄰氯苯胺，無毒性氣體產(chǎn)生，廢水產(chǎn)生量少，更為環(huán)保和安全；甲醇鈉僅為催化量，成本較低；反應(yīng)選擇性好，目標產(chǎn)物收率和純度高。
2、本專利技術(shù)的技術(shù)方案如下：
3、一種維生素b1嘧啶中間體的合成方法，包括步驟：
4、(1)在催化劑a的作用下，3-氨基丙腈和甲酸甲酯經(jīng)反應(yīng)得3-甲酰氨基丙腈；
5、(2)于溶劑a中，在催化劑b的作用下，3-甲酰氨基丙腈和原甲酸三酯經(jīng)反應(yīng)得到n-(2-氰基-3-烷氧基烯丙基)甲酰胺；
6、(3)于溶劑b中，n-(2-氰基-3-烷氧基烯丙基)甲酰胺與乙脒經(jīng)縮合反應(yīng)得到維生素b1嘧啶中間體。
7、根據(jù)本專利技術(shù)優(yōu)選的，步驟(1)中，3-氨基丙腈與甲酸甲酯的摩爾比為1:1.0-2.0，優(yōu)選為1:1.1-1.5。甲酸甲酯即是反應(yīng)底物又是反應(yīng)溶劑。
8、根據(jù)本專利技術(shù)優(yōu)選的，步驟(1)中，3-氨基丙腈與催化劑a的摩爾比為1:0.05-0.5，優(yōu)選為1:0.1-0.3。
9、根據(jù)本專利技術(shù)優(yōu)選的，步驟(1)中，催化劑a為固體低級醇鈉，優(yōu)選為甲醇鈉、乙醇鈉或異丙醇鈉，特別優(yōu)選為甲醇鈉。
10、根據(jù)本專利技術(shù)優(yōu)選的，步驟(1)中，反應(yīng)為常壓反應(yīng)，反應(yīng)溫度為0-30℃，反應(yīng)時間為0.5-5h，反應(yīng)是在攪拌條件下進行的；優(yōu)選的，反應(yīng)溫度為0-15℃，反應(yīng)時間為4h。
11、根據(jù)本專利技術(shù)優(yōu)選的，步驟(1)中，反應(yīng)所得反應(yīng)液的后處理方法為：向反應(yīng)液中滴加酸調(diào)節(jié)體系ph至中性，然后過濾，濾液經(jīng)減壓濃縮得到3-甲酰氨基丙腈。
12、根據(jù)本專利技術(shù)優(yōu)選的，步驟(2)中，溶劑a為非質(zhì)子性溶劑，優(yōu)選為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲苯、二甲苯、二氧六環(huán)、正己烷、正庚烷或環(huán)己烷中的一種或兩種以上的組合，特別優(yōu)選為四氫呋喃；3-甲酰氨基丙腈的摩爾量與溶劑a的體積比1-5mol/l，優(yōu)選為2.5mol/l。
13、根據(jù)本專利技術(shù)優(yōu)選的，步驟(2)中，催化劑b為路易斯酸，優(yōu)選為氯化鐵、氯化亞鐵、三氯化鋁、氯化鋅、溴化鋅、氯化銅、氯化亞銅或四氯化鈦中的一種或兩種的組合；3-甲酰氨基丙腈與催化劑b的摩爾比為1:0.01-0.2，優(yōu)選為1:0.03。
14、根據(jù)本專利技術(shù)優(yōu)選的，步驟(2)中，原甲酸三酯為原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯或原甲酸三異丙酯，優(yōu)選為原甲酸三甲酯。
15、根據(jù)本專利技術(shù)優(yōu)選的，步驟(2)中，3-甲酰氨基丙腈與原甲酸三酯的摩爾比為1:1.0-2.0，優(yōu)選為1:1.25。
16、根據(jù)本專利技術(shù)優(yōu)選的，步驟(2)中，反應(yīng)溫度為30-80℃，反應(yīng)時間3-10h，反應(yīng)在攪拌條件下進行；優(yōu)選的，反應(yīng)溫度為70℃，反應(yīng)時間為5h。
17、根據(jù)本專利技術(shù)優(yōu)選的，步驟(2)中，反應(yīng)所得反應(yīng)液的后處理方法如下：反應(yīng)液減壓濃縮，降溫至0-5℃，過濾，四氫呋喃洗滌濾餅，真空干燥得n-(2-氰基-3-甲氧基烯丙基)甲酰胺。
18、根據(jù)本專利技術(shù)優(yōu)選的，步驟(3)中，溶劑b為低級脂肪醇，優(yōu)選為甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇或正丁醇中的一種或兩種以上的組合，特別優(yōu)選為甲醇；n-(2-氰基-3-烷氧基烯丙基)甲酰胺和溶劑b的質(zhì)量比為1:0.5-1:5，優(yōu)選為1:3。
19、根據(jù)本專利技術(shù)優(yōu)選的，步驟(3)中，n-(2-氰基-3-烷氧基烯丙基)甲酰胺與乙脒的摩爾比為1:1.1-2.0，優(yōu)選為1:1.66。
20、根據(jù)本專利技術(shù)優(yōu)選的，步驟(3)中，反應(yīng)條件如下：反應(yīng)溫度為60-85℃，反應(yīng)是在攪拌條件下進行，反應(yīng)過程中蒸除溶劑b，蒸除完畢后繼續(xù)攪拌反應(yīng)3-5h。
21、根據(jù)本專利技術(shù)優(yōu)選的，步驟(3)中，反應(yīng)所得反應(yīng)液的后處理方法如下：向反應(yīng)液中加入溶劑b，攪拌降溫至0-10℃，過濾，溶劑b洗滌濾餅，真空干燥得維生素b1嘧啶中間體。
22、根據(jù)本專利技術(shù)優(yōu)選的，所述維生素b1嘧啶中間體的合成方法，包括步驟：
23、(1)將3-氨基丙腈、甲酸甲酯混合，降溫至0-15℃，緩慢加入催化劑a，控溫0-30℃常壓攪拌0.5-5h；滴加冰醋酸中和至ph為7，過濾，減壓濃縮，得到3-甲酰氨基丙腈；
24、(2)將3-甲酰氨基丙腈加入至溶劑a中，攪拌下加入原甲酸三酯、催化劑b，升溫至30-80℃回流攪拌3-10h，反應(yīng)完畢后降溫至室溫，減壓濃縮，降溫至0-5℃，過濾，溶劑a洗滌濾餅，真空干燥得n-(2-氰基-3-烷氧基烯丙基)甲酰胺；
25、(3)將游離乙脒的溶劑b溶液和n-(2-氰基-3-烷氧基烯丙基)甲酰胺混合，升溫至60-85℃攪拌反應(yīng)，邊反應(yīng)邊蒸出溶劑b，蒸完溶劑b后繼續(xù)保溫攪拌3-5h，反應(yīng)完畢后加入溶劑b，攪拌降溫至0-10℃，過濾，溶劑b洗滌濾餅，真空干燥，得維生素b1嘧啶中間體。
26、本專利技術(shù)合成工藝路線如下：
27、
28、本專利技術(shù)的技術(shù)特點及有益效果如下：
29、1、本專利技術(shù)3-氨基丙腈和甲酸甲酯反應(yīng)制備3-甲酰氨基丙腈的過程中，反應(yīng)條件溫和，為常壓反應(yīng)，設(shè)備要求低，無毒性氣體一氧化碳產(chǎn)生，更為環(huán)保和安全，所用醇鈉僅為催化量即可，成本降低明顯。
30、2、本專利技術(shù)方法無需使用具有致癌性的鄰氯苯胺，避本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
1.一種維生素B1嘧啶中間體的合成方法，包括步驟：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述維生素B1嘧啶中間體的合成方法，其特征在于，步驟(1)中，包括以下條件中的一項或多項：
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述維生素B1嘧啶中間體的合成方法，其特征在于，步驟(1)中，包括以下條件中的一項或多項：
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述維生素B1嘧啶中間體的合成方法，其特征在于，步驟(2)中，溶劑A為非質(zhì)子性溶劑，優(yōu)選為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲苯、二甲苯、二氧六環(huán)、正己烷、正庚烷或環(huán)己烷中的一種或兩種以上的組合，特別優(yōu)選為四氫呋喃；3-甲酰氨基丙腈的摩爾量與溶劑A的體積比1-5mol/L，優(yōu)選為2.5mol/L。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述維生素B1嘧啶中間體的合成方法，其特征在于，步驟(2)中，催化劑B為路易斯酸，優(yōu)選為氯化鐵、氯化亞鐵、三氯化鋁、氯化鋅、溴化鋅、氯化銅、氯化亞銅或四氯化鈦中的一種或兩種的組合；3-甲酰氨基丙腈與催化劑B的摩爾比為1:0.01-0.2，優(yōu)選為1:0.03。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述維生素B1嘧啶中間體的合成方法，其特征在于，步驟(
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述維生素B1嘧啶中間體的合成方法，其特征在于，步驟(2)中，3-甲酰氨基丙腈與原甲酸三酯的摩爾比為1:1.0-2.0，優(yōu)選為1:1.25。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述維生素B1嘧啶中間體的合成方法，其特征在于，步驟(2)中，包括以下條件中的一項或多項：
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述維生素B1嘧啶中間體的合成方法，其特征在于，步驟(3)中，包括以下條件中的一項或多項：
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述維生素B1嘧啶中間體的合成方法，其特征在于，步驟(3)中，包括以下條件中的一項或多項：
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種維生素b1嘧啶中間體的合成方法，包括步驟：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述維生素b1嘧啶中間體的合成方法，其特征在于，步驟(1)中，包括以下條件中的一項或多項：
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述維生素b1嘧啶中間體的合成方法，其特征在于，步驟(1)中，包括以下條件中的一項或多項：
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述維生素b1嘧啶中間體的合成方法，其特征在于，步驟(2)中，溶劑a為非質(zhì)子性溶劑，優(yōu)選為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲苯、二甲苯、二氧六環(huán)、正己烷、正庚烷或環(huán)己烷中的一種或兩種以上的組合，特別優(yōu)選為四氫呋喃；3-甲酰氨基丙腈的摩爾量與溶劑a的體積比1-5mol/l，優(yōu)選為2.5mol/l。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述維生素b1嘧啶中間體的合成方法，其特征在于，步驟(2)中，催化劑b為路易斯酸，優(yōu)選為氯化鐵、氯化亞鐵、三氯化鋁、氯化鋅、溴化鋅、氯化銅、氯化亞銅或四氯化鈦中...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：蔣憲龍，陳秋英，張明峰，周立山，李日坤，
申請(專利權(quán))人：新發(fā)藥業(yè)有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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