【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于醫(yī)藥，具體涉及一種hiv-1非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑及其制備方法和用途。
技術(shù)介紹
1、艾滋病是一種對(duì)全球人類健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅的傳染性疾病，它以較長(zhǎng)的潛伏期、高死亡率和無法徹底治愈的特點(diǎn)而聞名，因此一直是研究和關(guān)注的焦點(diǎn)。1981年，美國(guó)記錄了第一例艾滋病病例，而兩年后，即1983年，hiv病毒被確定為該病的病原體。自此，人類與艾滋病的長(zhǎng)期斗爭(zhēng)開始。根據(jù)聯(lián)合國(guó)艾滋病規(guī)劃署2023年的統(tǒng)計(jì)，全球hiv感染者總數(shù)達(dá)到3900萬，其中2022年新增感染者約130萬人，同年因艾滋病導(dǎo)致的死亡人數(shù)為63萬。
2、hiv病毒侵入人體后，主要攻擊t淋巴細(xì)胞，破壞人體的細(xì)胞免疫和體液免疫機(jī)制，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能喪失。hiv病毒的生命周期主要包括以下幾個(gè)步驟：首先，病毒與宿主細(xì)胞的t淋巴細(xì)胞結(jié)合并融合，將自身的rna基因組釋放到宿主細(xì)胞內(nèi)；接著，病毒通過逆轉(zhuǎn)錄過程將rna轉(zhuǎn)化為dna，并整合到宿主細(xì)胞的基因組中；然后，利用宿主細(xì)胞的酶和原料進(jìn)行轉(zhuǎn)錄和翻譯，合成病毒復(fù)制所需的遺傳物質(zhì)和蛋白質(zhì)；最后，新合成的病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)組裝完成后被釋放出來，繼續(xù)感染其他宿主細(xì)胞，進(jìn)一步破壞免疫系統(tǒng)。在hiv病毒的生命周期中，逆轉(zhuǎn)錄酶(rt)扮演著關(guān)鍵角色，它具有三個(gè)主要功能：依賴rna的dna聚合酶活性、依賴dna的dna聚合酶活性以及rna水解酶活性，是開發(fā)hiv-1抑制劑的重要靶點(diǎn)。逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑主要分為兩大類：核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(nrtis)和非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(nnrtis)。nrtis通過與rt活性位點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)底物的方式發(fā)揮作用
3、本專利技術(shù)旨在對(duì)rpv及etr進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，通過在嘧啶環(huán)引入羥甲基來增強(qiáng)化合物與周圍氨基酸的相互作用，提高化合物對(duì)抗耐藥病毒株的生物活性，同時(shí)改善其成藥性。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本專利技術(shù)的目的在于提供一種具有較強(qiáng)抗hiv-1生物活性，可以顯著抑制被hiv-1病毒感染的mt-4細(xì)胞內(nèi)的病毒復(fù)制，并且具有較低的細(xì)胞毒性的非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑及其制備方法和用途。
2、本專利技術(shù)提供的hiv-1非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(nnrtis)，含哌啶-羥甲基-二芳基嘧啶類衍生物，所述哌啶-羥甲基-二芳基嘧啶類衍生物，其結(jié)構(gòu)式為(ⅰ)或(?、?所示：
3、
4、其中，r選自但不限于取代或未取代的苯環(huán)；
5、該類化合物作為hiv-1非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(nnrtis)，不僅具有較強(qiáng)的生物活性，還具有較小的細(xì)胞毒性和較高的選擇系數(shù)。
6、本專利技術(shù)hiv-1非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，還包括上述衍生物的可藥用鹽、立體化學(xué)異構(gòu)體、水合物或溶劑化物。
7、本專利技術(shù)中，所述可藥用鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、甲酸鹽、甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽或蘋果酸鹽
8、本專利技術(shù)還提供上述含哌啶-羥甲基-二芳基嘧啶的hiv-1類非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的制備方法，具體步驟如下：
9、步驟1：以市售2-硫醚-4-氯-5-乙酯嘧啶為原料，與4-溴-2，6-二甲基苯酚反應(yīng)得到化合物ⅲ，其反應(yīng)式如下：
10、
11、具體地，將堿加入到含有2-甲硫醚-4-氯-5-乙酯嘧啶、4,6-二甲基苯酚的溶液中?；旌衔镌谝欢囟认聰嚢琛７磻?yīng)完成后，將混合物滴加到水中。過濾得到的固體用二氯甲烷溶解后，用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，再用無水硫酸鈉干燥后濃縮得到殘余物。殘余物再滴加到甲醇中，析出化合物ⅲ為黃色固體，用真空烘箱干燥后用于下一步反應(yīng)。
12、其中：所述溶劑選自n,n-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，二氧六環(huán)，丙酮，乙腈，四氫呋喃，n,n-二甲基乙酰胺，甲苯、1，2-二氯乙烷；
13、所述堿選碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀，磷酸鉀；
14、所述化合物2-硫醚-4-氯-5-乙酯嘧啶、4-溴-2，6-二甲基苯酚、堿的摩爾比為1:(1.0～3.0):(1～10)，優(yōu)先比例為1:(1.0～1.2):(2～3)；
15、反應(yīng)溫度為0～180℃，優(yōu)選反應(yīng)溫度為50～70℃；
16、反應(yīng)時(shí)間為2～24h，優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間為6～10h。
17、步驟2：用氧化劑將化合物ⅲ的甲硫基氧化成砜得到化合物ⅳ，其反應(yīng)式如下：
18、
19、具體地，將氧化劑加到化合物ⅲ的溶液中在一定溫度下攪拌。反應(yīng)完畢，往反應(yīng)液中加入還原性堿性溶液。分離出有機(jī)相用水、飽和氯化鈉溶液洗滌后無水硫酸鈉干燥并濃縮得到粗產(chǎn)物ⅳ為淡黃色固體，不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。
20、所述溶劑選自二氯甲烷，乙酸乙酯，乙酸甲酯，n,n-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，二氧六環(huán)，丙酮，乙腈，四氫呋喃，n,n-二甲基乙酰胺，甲苯；
21、所述氧化劑選自間氯過氧苯甲酸，過氧化氫，過氧乙酸，單過硫酸氫鉀復(fù)合鹽(oxone),過硫酸鉀；
22、所述化合物ⅲ、氧化劑的摩爾比為1:(2.0～20.0)，優(yōu)先比例為1:(3.0～5.0)；
23、所述還原性堿性溶液為硫代硫酸鈉，亞硫酸鈉，亞硫酸氫鈉；
24、反應(yīng)溫度為-20～100℃，優(yōu)選反應(yīng)溫度為10～20℃；
25、反應(yīng)時(shí)間為0.5～24h，優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間為1～2h；
26、步驟3：化合物ⅳ的甲硫基與4-氨基-1-boc哌啶發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到化合物ⅴ。其反應(yīng)式如下：
27、
28、具體地，將堿加到化合物ⅳ、4-氨基-1-叔丁氧羰基-哌啶的溶液中在一定溫度下攪拌。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)混合物過濾。將濾得的類白色固體置于水中攪拌。過濾，得到的固體用水淋洗。將所得固體真空干燥，得到ⅴ為類白色固體化合物；
29、所述溶劑選自乙腈，二氯甲烷，乙酸乙酯，乙酸甲酯，n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二氧六環(huán)，丙酮、乙腈、四氫呋喃、n,n-二甲基乙酰胺，甲苯；
30、所述堿選碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀，磷酸鉀；
31、所述化合物ⅳ、4-氨基-1-叔丁氧羰基-哌啶的摩爾比為1:(1.0～10.0)，優(yōu)選比例為1:(1.0～1.5)；
32、反應(yīng)溫度為0～180℃，優(yōu)本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種HIV-1非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，其特征在于，是一種哌啶-羥甲基-二芳基嘧啶類衍生物，其結(jié)構(gòu)式為(Ⅰ)或(ⅠⅠ)所示：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述HIV-1非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，其特征在于，還包括哌啶-羥甲基-二芳基嘧啶類衍生物的可藥用鹽、立體化學(xué)異構(gòu)體、水合物或溶劑化物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述HIV-1非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，其特征在于，所述可藥用鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、甲酸鹽、甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽或蘋果酸鹽。
4.如權(quán)利要求1所述HIV-1非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的制備方法，其特征在于，具體步驟如下：
5.一種藥物組合物，其特征在于，含有有效劑量如權(quán)利要求1-3之一所述的HIV-1非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑及藥用載體。
6.一種如權(quán)利要求1-3之一所述的HIV-1非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑在制備預(yù)防和治療艾滋病的藥物中的用途。
【技術(shù)特征摘要】
1.一種hiv-1非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，其特征在于，是一種哌啶-羥甲基-二芳基嘧啶類衍生物，其結(jié)構(gòu)式為(ⅰ)或(?、?所示：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述hiv-1非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，其特征在于，還包括哌啶-羥甲基-二芳基嘧啶類衍生物的可藥用鹽、立體化學(xué)異構(gòu)體、水合物或溶劑化物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述hiv-1非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，其特征在于，所述可藥用鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、甲酸鹽、甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、硫酸鹽...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：陳芬兒，王帥，黃文娟，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：復(fù)旦大學(xué)，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：
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