【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于醫藥領域，具體涉及新型可離子化脂質及其制備方法與其在遞送體系中的應用。
技術介紹
1、脂質納米顆粒(lnp,lipid?nanoparticle)是當前臨床最前沿的核酸分子遞送系統，作為一種非病毒遞送載體，已獲批用于mrna的體內遞送。lnp是一種多組分系統，通常由可離子化脂質、輔助脂質、膽固醇、聚乙二醇-脂質共軛物組成。
2、可離子化脂質作為lnp最重要的組成部分,能夠促進細胞攝取，幫助藥物分子從內涵體逃逸，同時又影響核酸藥物的包封率、核酸藥物在體內的遞送效率以及細胞毒性等，決定了lnp的效力。
3、美國fda已完全批準了兩種基于lnp的新冠疫苗，輝瑞-biontech(bnt162b2，采用可離子化脂質alc-0315)和moderna(mrna-1273，采用可離子化脂質sm-102)。mrna疫苗在抗擊covid-19方面取得的巨大成功推動了lnp的研究和快速轉化，但lnp在臨床前開發中仍存在安全性問題，主要是源自于可電離脂質帶來的強烈炎癥反應，這一問題阻礙了lnp的長期給藥，并限制了它們的使用劑量。因此確保lnp擁有高轉染效率的同時，最大限度控制其免疫原性，成為可離子化脂質設計的主要課題。
技術實現思路
1、本專利技術的目的是提供一種可離子化脂質化合物，所述化合物含有脲及其生物電子等排體的結構，通過方酰胺、脲及硫脲結構與核酸形成的氫鍵增加可離子化脂質的包封作用，降低可離子化脂質的免疫原性。
2、第一方面，本專利技術提供了一
3、
4、式(i)中，l1、l2、l3和l4相同或不同，各自獨立地選自：-o(c＝o)-、-(c＝o)o-、-o(c＝o)o-、-(c＝o)s-、-s(c＝o)-、-o(c＝s)-、-(c＝s)o-、-o-、-s-s-、-s-、-(c＝s)s-、-s(c＝s)-；
5、r1和r2相同或不同，各自獨立地選自：c1-c18直鏈或支鏈烷基、c3-c18烯基；
6、m1和m5相同或不同，各自獨立地選自：c1-c15直鏈或支鏈亞烷基、m7-s-s-m7，m7選自c1-c6亞烷基；
7、m2和m4相同或不同，各自獨立地選自：c1-c15亞烷基、c2-c15亞烯基、其中m6選自c2-c6亞烷基,兩個m6分別與式(i)中l2和n原子相連；
8、m3選自c1-c6亞烷基；
9、g選自h、-oh及如下結構中至少一種：
10、
11、其中a選自c1-c6烷基或羥基取代的c2-c6烷基。
12、具體地，l1、l2、l3和l4相同或不同，各自獨立地選自：-o(c＝o)-、-(c＝o)o-、-o(c＝o)o-、-(c＝o)s-、-s(c＝o)-、-o-、-s-s-、-s-。
13、更具體地，l1和l4相同，l2和l3相同，各自獨立地選自：-o(c＝o)-、-(c＝o)o-、-(c＝o)s-、-s(c＝o)-、-s-s-。
14、具體地，r1和r2相同或不同，各自獨立地選自：c2-c18直鏈或支鏈烷基。
15、具體地，m1和m5相同或不同，各自獨立地選自：c2-c15直鏈或支鏈亞烷基、m7-s-s-m7，m7選自c1-c3直鏈亞烷基。
16、具體地，m2和m4相同，各自獨立地選自c2-c11亞烷基；
17、更具體地，-m2-l2-m1-l1-r1和-m4-l3-m5-l4-r2相同。
18、具體地，g選自h、-oh及如下結構中至少一種：
19、
20、其中a選自如下：
21、
22、進一步地，上述可離子化脂質化合物選自如下化合物中的任一種：
23、
24、
25、
26、
27、第二方面，本專利技術提供了上述式(i)所示可離子化脂質化合物的制備方法。
28、g為式(i)所示可離子化脂質化合物通過包括如下步驟的方法制備得到：在堿性條件下，使式(a)所示化合物與式(b)所示化合物發生取代反應，得到式(i)所示可離子化脂質化合物；
29、
30、式(a)中，l1、l2、l3、l4、m1、m2、m3、m4、m5、r1、r2的定義同式(i)中l1、l2、l3、l4、m1、m2、m3、m4、r1、r2的定義；
31、式(b)中，a的定義同式(i)g中a的定義，即a選自c1-c6烷基或羥基取代的c2-c6烷基。
32、g為式(i)所示可離子化脂質化合物通過包括如下步驟的方法制備得到：使式(c)所示化合物與式(d)所示化合物發生加成反應，得到式(i)所示可離子化脂質化合物；
33、
34、式(c)中，l1、l2、l3、l4、m1、m2、m3、m4、r1、r2的定義同式(i)中l1、l2、l3、l4、m1、m2、m3、m4、r1、r2的定義；
35、式(d)中，a的定義同式(i)g中a的定義，即a選自c1-c6烷基或羥基取代的c2-c6烷基。
36、或，g為式(i)所示可離子化脂質化合物通過包括如下步驟的方法制備得到：使式(a)所示化合物與式(e)所示化合物發生加成反應，得到式(i)所示可離子化脂質化合物；
37、
38、式(e)中，a的定義同式(i)g中a的定義，即a選自c1-c6烷基或羥基取代的c2-c6烷基。
39、g為h、-oh，式(i)所示可離子化脂質化合物通過包括如下步驟的方法制備得到：使式(f)所示化合物、式(h)所示化合物與式(i)所示化合物發生取代反應，得到式(i)所示可離子化脂質化合物；
40、
41、式(f)中，l1、l2、m1、m2、r1的定義同式(i)中l1、l2、m1、m2、r1的定義；
42、式(h)中，l3、l4、m4、m5、r2的定義同式(i)中l3、l4、m4、m5、r2的定義；
43、式(i)中，m3同式(i)中m3的定義；g為h、-oh。
44、第三方面，本專利技術提供了一種含有上述式(i)所示可離子化脂質化合物的脂質載體。
45、本專利技術所提供的脂質載體，其原料包括下述組分：式(i)所示可離子化脂質化合物、類固醇、中性脂質和/或聚合物結合的脂質；
46、所述聚合物結合的脂質其化學式為p-y-l，其中p是親水性聚合物部分，y是任選的連接物，l是脂質部分；
47、所述脂質納米顆粒中，式(i)所示可離子化脂質化合物、類固醇、中性脂質和聚合物結合的脂質的摩爾比優選為30-70:30-65:0-30:0.2-5，進一步優選為30-60:35-60:0-20:0.3-3；
48、更優選地，式(i)所示可離子化脂質化合物、類固醇、中性脂質和聚合物結合的脂質的摩爾比為40-50:40-4本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種可離子化脂質化合物，其結構式如式(I)所示：
2.根據權利要求1所述的可離子化脂質化合物，其特征在于，L1、L2、L3和L4相同或不同，各自獨立地選自：-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-O(C＝O)O-、-(C＝O)S-、-S(C＝O)-、-O-、-S-S-、-S-；
3.制備權利要求1或2所述的式(I)所示可離子化脂質化合物的方法，
4.一種含有權利要求1或2所述式(I)所示可離子化脂質化合物的脂質載體，所述脂質載體，其原料包括下述組分：式(I)所示可離子化脂質化合物、類固醇、中性脂質和/或聚合物結合的脂質；
5.根據權利要求4所述的脂質載體，其特征在于，所述聚合物結合的脂質包括一種或多種PEG修飾的脂質；優選地，所述PEG修飾的脂質選自PEG修飾的磷脂酰乙醇胺、PEG修飾的磷酸、PEG改性的神經酰胺、PEG改質的二烷基胺、PEG改化的二酰基甘油、PEG改基的二烷基甘油中的一種或多種；優選地，PEG-二酰基甘油(PEG-DAG)、PEG-二烷氧基丙基(PEG-DAA)、PEG-二肉豆蔻基甘油(DMG-PEG)、PEG-
6.一種負載核酸的脂質納米顆粒，包括權利要求4或5所述的脂質載體和核酸，其中，所述負載核酸的脂質納米顆粒中脂質載體與核酸的質量比為5:1-60:1；
7.制備權利要求6所述的負載核酸的脂質納米顆粒的方法，包括如下步驟：
8.一種負載核酸的脂質納米顆粒制劑，包括權利要求6所述的負載核酸的脂質納米顆粒以及藥學上可接受的載體。
9.權利要求1或2所述式(I)所示可離子化脂質化合物或權利要求4或5所述的脂質載體在制備用于遞送核酸的藥物中的用途。
10.權利要求6所述的負載核酸的脂質納米顆粒或權利要求8所述的負載核酸的脂質納米顆粒制劑治療或預防傳染病、癌癥、遺傳疾病、過敏、毒性、自身免疫性疾病的方法；
11.權利要求6所述的負載核酸的脂質納米顆粒或權利要求8所述的負載核酸的脂質納米顆粒制劑在制備用于治療或預防傳染病、癌癥、遺傳疾病、過敏、毒性、自身免疫性疾病藥物中的應用；
12.一種將核酸遞送至受試者體內的細胞的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用權利要求6所述的負載核酸的脂質納米顆粒或權利要求8所述的負載核酸的脂質納米顆粒制劑。
...【技術特征摘要】
1.一種可離子化脂質化合物，其結構式如式(i)所示：
2.根據權利要求1所述的可離子化脂質化合物，其特征在于，l1、l2、l3和l4相同或不同，各自獨立地選自：-o(c＝o)-、-(c＝o)o-、-o(c＝o)o-、-(c＝o)s-、-s(c＝o)-、-o-、-s-s-、-s-；
3.制備權利要求1或2所述的式(i)所示可離子化脂質化合物的方法，
4.一種含有權利要求1或2所述式(i)所示可離子化脂質化合物的脂質載體，所述脂質載體，其原料包括下述組分：式(i)所示可離子化脂質化合物、類固醇、中性脂質和/或聚合物結合的脂質；
5.根據權利要求4所述的脂質載體，其特征在于，所述聚合物結合的脂質包括一種或多種peg修飾的脂質；優選地，所述peg修飾的脂質選自peg修飾的磷脂酰乙醇胺、peg修飾的磷酸、peg改性的神經酰胺、peg改質的二烷基胺、peg改化的二酰基甘油、peg改基的二烷基甘油中的一種或多種；優選地，peg-二酰基甘油(peg-dag)、peg-二烷氧基丙基(peg-daa)、peg-二肉豆蔻基甘油(dmg-peg)、peg-神經酰胺(peg-cer)和peg-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(dspe-peg)中的一種或多種；更優選地，所述peg修飾的脂質的相對分子質量為500～...
【專利技術屬性】
技術研發人員：徐巖，秦皓勇，吳啟新，董冰倩，
申請(專利權)人：深圳虹信生物科技有限公司，
類型：發明
國別省市：
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