【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于化學合成，具體涉及去氫木香烴內(nèi)酯衍生物及其制備方法和醫(yī)藥應用。
技術(shù)介紹
1、乙型肝炎病毒(hbv)可引起人類急、慢性肝炎，誘發(fā)肝硬化或肝癌,影響了全世界超過20億人的生命和生活。雖然乙肝疫苗研制成功使用，但是全世界依然有超過3.5億的hbv攜帶者，每年有50萬至150萬人死于乙肝病毒感染。中國是最大的乙肝病毒感染國，約有1.3億人為hbv攜帶者，每年約有30萬人死于hbv感染。核苷類藥物作用于hbv的dna聚合酶，雖然有明顯抗乙肝病毒作用,但是不能徹底清除患者體內(nèi)的病毒,長期應用易產(chǎn)生耐藥性。因此，抗乙肝病毒藥物結(jié)構(gòu)類型有限，作用靶點單一，臨床應用中毒性大、易產(chǎn)生耐藥性。同時也存在生物利用度低，代謝過快的問題。
2、天然產(chǎn)物作為原型藥或先導化合物在抗病毒藥物研究中發(fā)揮著重要作用。去氫木香烴內(nèi)酯具有顯著的抗乙肝病毒活性，但其存在水溶性差、穩(wěn)定性差、口服生物利用度低等問題。因此對其進行結(jié)構(gòu)修飾以望獲得低毒性、高活性、高生物利用度的木香烴內(nèi)酯衍生物。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、有鑒于此，本專利技術(shù)的目的之一在于提供去氫木香烴內(nèi)酯衍生物及其制備方法和醫(yī)藥應用，從而為臨床抗hbv治療提供更多高效、安全的候選藥物。
2、為達到上述目的，本專利技術(shù)提供如下技術(shù)方案：
3、去氫木香烴內(nèi)酯衍生物，結(jié)構(gòu)如通式i所示：
4、
5、式中，
6、r1選自氫、羥基；
7、r2選自氫、羥基、酯基；
8、z選自
9、r3選自氫、羥基；
10、r4選自羥基、酯基；
11、q選自烯基、烷基、環(huán)氧乙基、二氟環(huán)丙基中的一種；
12、w選自烯基、烷基、環(huán)氧乙基、二氟環(huán)丙基中的一種。
13、優(yōu)選地，r1為氫、羥基；
14、r2為氫、羥基、酯基；
15、z為-c＝ch2、-cr3ch2r4；
16、r3為氫、羥基；
17、r4為酯基；
18、q選自烯基、環(huán)氧乙基；
19、w選自烯基、環(huán)氧乙基。
20、進一步地，所述的去氫木香烴內(nèi)酯衍生物為下述化合物中的任一種：
21、
22、
23、
24、本申請還提供上述去氫木香烴內(nèi)酯衍生物的可藥用鹽，所述可藥用鹽為鹽酸鹽、溴酸鹽、碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、三氟乙酸鹽或醋酸鹽。
25、本申請還提供上述去氫木香烴內(nèi)酯衍生物的制備方法，所述方法如下：
26、a、去氫木香烴內(nèi)酯衍生物i-1～33的制備：在三乙胺存在下，將去氫木香烴內(nèi)酯與不同的胺在四氫呋喃中反應，即制得通式i所示的木香烴內(nèi)酯衍生物i-1～33；
27、b、中間體ii的制備：在二水鋨酸鉀和n-甲基嗎啉-n-氧化物存在下，將去氫木香烴內(nèi)酯在叔丁醇/四氫呋喃/水的混合溶液中氧化制得中間體ii；
28、
29、c、去氫木香烴內(nèi)酯衍生物i-34的制備：在dmap、edci和dipea的存在下，中間體ii與煙酸在四氫呋喃中進行酯化反應，即制得通式i所示的去氫木香烴內(nèi)酯衍生物i-34；
30、d、中間體iii和iv的制備：在二氧化硒和叔丁基過氧化氫的存在下，將去氫木香烴內(nèi)酯在無水二氯甲烷進行烯丙位氧化即制得中間體iii和iv；
31、
32、e、去氫木香烴內(nèi)酯衍生物i-35-37的制備：在間氯過氧苯甲酸存在下，將中間體iii在無水二氯甲烷中氧化，即制得通式i所示的去氫木香烴內(nèi)酯衍生物i-35～37；
33、f、去氫木香烴內(nèi)酯衍生物i-38～46的制備：在dmap、edci和dipea的存在下，中間體iii與不同的羧酸在四氫呋喃中進行酯化反應，即制得通式i所示的去氫木香烴內(nèi)酯衍生物i-38～46；
34、g、去氫木香烴內(nèi)酯衍生物i-47～49的制備：在三乙胺存在下，將中間體iii與不同的胺在四氫呋喃中反應，即制得通式i所示的木香烴內(nèi)酯衍生物i-47～49；
35、h、去氫木香烴內(nèi)酯衍生物i-50和i-51的制備：在間氯過氧苯甲酸存在下，將中間體iv在無水二氯甲烷中氧化，即制得通式i所示的去氫木香烴內(nèi)酯衍生物i-50和i-51；
36、i、去氫木香烴內(nèi)酯衍生物i-52～61的制備：在dmap、edci和dipea的存在下，中間體iv與不同的羧酸在四氫呋喃中進行酯化反應，即制得通式i所示的去氫木香烴內(nèi)酯衍生物i-52～61；
37、j、去氫木香烴內(nèi)酯衍生物i-62～64的制備：在三乙胺存在下，將中間體iv與不同的胺在四氫呋喃中反應，即制得通式i所示的木香烴內(nèi)酯衍生物i-62～64；
38、優(yōu)選地，
39、步驟a中，所述去氫木香烴內(nèi)酯與三乙胺和胺物質(zhì)的量之比為1:1:3；
40、步驟b中，所述去氫木香烴內(nèi)酯與二水鋨酸鉀和n-甲基嗎啉-n-氧化物物質(zhì)的量之比為1:0.5:1.5；
41、步驟c中，所述中間體ii與dmap、edci、dipea和煙酸的物質(zhì)的量之比為1:0.2:2:2:2；
42、步驟d中，所述去氫木香烴內(nèi)酯與二氧化硒和叔丁基過氧化氫物質(zhì)的量之比為1:1:0.004；
43、步驟e中，所述中間體iii與間氯過氧苯甲酸物質(zhì)的量之比為1:3；
44、步驟f中，所述中間體iii與dmap、edci、dipea和羧酸的物質(zhì)的量之比為1:0.2:2:2:2；
45、步驟g中，所述中間體iii與三乙胺和胺物質(zhì)的量之比為1:1:3；
46、步驟h中，所述中間體iv與間氯過氧苯甲酸物質(zhì)的量之比為1:3；
47、步驟i中，所述中間體iv與dmap、edci、dipea和羧酸的物質(zhì)的量之比為1:0.2:2:2:2；
48、步驟j中，所述中間體iv與三乙胺和胺物質(zhì)的量之比為1:1:3。
49、本申請還提供上述去氫木香烴內(nèi)酯衍生物在制備抗hbv藥物中的應用。
50、本申請還提供上述去氫木香烴內(nèi)酯衍生物的可藥用鹽在制備抗hbv藥物中的應用。
51、本申請還提供上述去氫木香烴內(nèi)酯衍生物的抗hbv藥物制劑。
52、本申請還提供了上述去氫木香烴內(nèi)酯衍生物的可藥用鹽的抗hbv藥物制劑。
53、本申請的實施例提供的技術(shù)方案可以包括以下有益效果：
54、由上述實施例可知，本申請?zhí)峁┝巳淠鞠銦N內(nèi)酯衍生物及其制備方法和醫(yī)藥應用，本專利技術(shù)基于去氫木香烴內(nèi)酯不同位點的修飾，設計合成了一系列去氫木香烴內(nèi)酯衍生物，這些化合物經(jīng)體外hbv活性檢測發(fā)現(xiàn)對hbsag和hbeag具有一定的抑制活性，可以用于制備hbv藥物，為臨床抗乙肝病毒治療提供了更多高效、安全的候選藥物分子。
55、應當理解的是，以上的一般描述和后文的細節(jié)描述僅是示例性和解釋性的，并本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
1.一種去氫木香烴內(nèi)酯衍生物，其特征在于，結(jié)構(gòu)如通式I所示：
2.如權(quán)利要求1所述的去氫木香烴內(nèi)酯衍生物，其特征在于，
3.如權(quán)利要求1所述的去氫木香烴內(nèi)酯衍生物，其特征在于，為下述化合物中的任一種：
4.一種如權(quán)利要求1-3任一項所述的去氫木香烴內(nèi)酯衍生物的可藥用鹽，其特征在于，所述可藥用鹽為鹽酸鹽、溴酸鹽、碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、三氟乙酸鹽或醋酸鹽。
5.一種權(quán)利要求3所述的去氫木香烴內(nèi)酯衍生物的制備方法，其特征在于，所述方法如下：
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，
7.如權(quán)利要求1-3任一項所述的去氫木香烴內(nèi)酯衍生物在制備抗HBV藥物中的應用。
8.如權(quán)利要求4所述的去氫木香烴內(nèi)酯衍生物的可藥用鹽在制備抗HBV藥物中的應用。
9.含權(quán)利要求1-3任一項所述的去氫木香烴內(nèi)酯衍生物的抗HBV藥物制劑。
10.含權(quán)利要求4所述的去氫木香烴內(nèi)酯衍生物的可藥用鹽的抗HBV藥物制劑。
【技術(shù)特征摘要】
1.一種去氫木香烴內(nèi)酯衍生物，其特征在于，結(jié)構(gòu)如通式i所示：
2.如權(quán)利要求1所述的去氫木香烴內(nèi)酯衍生物，其特征在于，
3.如權(quán)利要求1所述的去氫木香烴內(nèi)酯衍生物，其特征在于，為下述化合物中的任一種：
4.一種如權(quán)利要求1-3任一項所述的去氫木香烴內(nèi)酯衍生物的可藥用鹽，其特征在于，所述可藥用鹽為鹽酸鹽、溴酸鹽、碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、三氟乙酸鹽或醋酸鹽。
5.一種權(quán)利要求3所述的去氫木香烴內(nèi)酯衍生物的...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：孫航，張必成，?，?/a>，陳浩，劉一志，伍俊琪，許敏，
申請(專利權(quán))人：昆明理工大學，
類型：發(fā)明
國別省市：
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