【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及生物醫藥，具體而言，涉及包含nkp46跨膜區的新型嵌合受體及其應用。
技術介紹
1、近些年免疫療法的發展為腫瘤治療領域帶來深刻的改變，尤其是以ctla-4，pd1/pdl1通路抑制劑為代表的免疫檢查點療法和以嵌合抗原受體(car)-t為代表的過繼性細胞療法。過繼性細胞療法包括til,nk,tcr-t,car-t/nk/nkt/til/等。其中靶向cd19的car-t療法在b細胞腫瘤中取得了優秀的臨床療效，并且在2017年有兩款car-t產品被fda批準用于b細胞白血病或者淋巴瘤的治療。
2、nk細胞療法作為一種新興的免疫療法，具有廣泛的應用前景。在癌癥治療方面，nk細胞能夠直接識別和殺傷腫瘤細胞，對多種癌癥具有潛在治療效果，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、結直腸癌等多種癌癥類型。此外，nk細胞療法也可以應用于自體免疫疾病的治。通過增強nk細胞的功能，可以有效調節免疫系統的平衡，從而達到治療自體免疫疾病的目的。另外，nk細胞療法還可以應用于傳染病治療。nk細胞可以殺滅多種病原體，如細菌、病毒等，因此可用于治療某些疾病，如艾滋病、肝炎等。最后，nk細胞療法還可以應用于干細胞移植后的治療。通過提高機體免疫功能，可以預防和治療干細胞移植后發生的再生障礙性貧血等疾病。總之，隨著對nk細胞生物學的深入研究和car結構設計的不斷優化，nk細胞療法將有望成為未來腫瘤治療的重要選擇之一，并拓展其在自體免疫、傳染病和干細胞移植等領域的應用。
3、nk細胞療法相較于傳統的t細胞療法具有一定的優勢。首先，nk細胞具有更廣譜
4、傳統嵌合抗原受體(car)是一種人工合成的跨膜受體，它通過將抗原識別結構域和信號轉導結構域融合到一起，使免疫細胞能夠特異性地識別并攻擊目標細胞。目前，傳統car結構主要是為t細胞設計的，因為t細胞具有強大的細胞毒性和分泌細胞因子的能力，因此被廣泛應用于腫瘤治療等免疫療法中。現有的car結構在nk細胞中的應用效果并不理想。目前迫切需要設計一種適合nk細胞的car結構，以提高nk細胞的殺傷活性和對腫瘤細胞的特異性識別能力。
技術實現思路
1、由于nk細胞在免疫系統中扮演著重要的角色，但是目前使用的嵌合抗原受體car結構主要是為t細胞設計的，因此需要重新設計適合nk細胞的嵌合受體結構，以更好地利用nk細胞的殺傷活性和特異性識別能力。新型的嵌合受體結構可以針對nk細胞的表面分子分布和信號轉導途徑進行優化，以提高其識別和殺傷腫瘤細胞的能力，并且可以更好地調節nk細胞的效應功能，以增強其對靶細胞的殺傷作用。因此，開發新型適合于nk細胞的嵌合受體結構對于其在腫瘤、感染、自體免疫性疾病、衰老相關疾病中的應用具有重要意義。
2、本專利技術的目的是提供一種基于nkp46適合于nk細胞的嵌合受體結構，以提高nk細胞的殺傷活性和對腫瘤細胞的特異性識別能力，并解決現有nk細胞療法存在的部分問題，提高腫瘤免疫治療的效果和安全性。
3、本專利技術一方面提供一種嵌合抗原受體，其包含胞外識別區、鉸鏈區和跨膜區，其中所述跨膜區包含nkp46跨膜區。
4、本專利技術還提供了編碼所述嵌合受體的核酸分子，包含所述核酸分子的載體，包含所述嵌合受體、核酸分子、載體的細胞，包含所述嵌合受體、核酸分子、載體、或細胞的組合物，所述嵌合受體、核酸分子、載體、或細胞在制備用于預防或治療腫瘤、病毒感染、衰老或自身免疫疾病藥物中的用途。
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1.一種嵌合受體，其包含胞外識別區、鉸鏈區和跨膜區，其中所述跨膜區包含NKp46跨膜區。
2.根據權利要求1所述的嵌合受體，其中所述胞外識別區選自抗體或抗體片段、配體或配體片段、受體或受體片段、或抗體、配體、受體兩者或三者之間形成的融合蛋白。
3.根據權利要求2所述的嵌合受體，其中所述胞外識別區為抗體或抗體片段；優選地，所述抗體或抗體片段特異性結合腫瘤抗原。
4.根據權利要求3所述的嵌合受體，其中所述腫瘤抗原選自：α-甲胎蛋白、BMCA、碳酸酐酶IX、CD4、CD5、CD19、CD20、CD30、CD44、CD46、CD70、CD79a、CD79b、CD133、CD138、CLDN家族蛋白、結腸特異性抗原p、CEA、CEACAM-6、c-Met、DAM、EGFR、EGFRvIII、Ep-CAM、成纖維細胞活化蛋白α、纖維母細胞生長因子、Flt-1、Flt-3、葉酸受體、GD2、gp100、HLA-DR、HER2/neu、IL-13R、Le-Y、LDR/FUT、MAGE、MART1、MART-2、NY-ESO-1、MUC1、MUC2、MUC3、M
5.根據權利要求1-4任一項所述的嵌合受體，其特征在于，所述鉸鏈區選自CD8、CD28、IgG1、IgG4、4-1BB、ICOS、OX40、CD40、CD80、CD7、NKp46的鉸鏈區，或CH3、CH2-CH3恒定區；優選地，為NKp46鉸鏈區。
6.根據權利要求1-5任一項所述的嵌合受體，其進一步包含胞內區；優選地，所述胞內區為NKp46胞內區。
7.根據權利要求1-6任一項所述的嵌合受體，其中所述NKp46跨膜區包含NKp46第259-279位氨基酸序列，如SEQ?ID?NO：13所示；和/或
8.根據權利要求1-7任一項所述的嵌合受體，其中所述胞內區進一步包含共刺激信號區。
9.根據權利要求8所述的嵌合受體，其中所述共刺激信號區選自2B4、DNAM1、CD28、4-1BB、OX40、ICOS、CD27、MYD88、KIR2DS2、DAP10、DAP12、CD3ζ、TLRs、CD2、LFA-1、CD8α、CD40、CD80、CD3ε或其組合；優選地，所述共刺激信號區為4-1BB。
10.一種核酸分子，其包含編碼權利要求1-9任一項所述的嵌合受體的核酸序列。
11.一種載體，其包含權利要求10所述的核酸分子。
12.一種細胞，其包含權利要求1-9任一項所述的嵌合受體、權利要求11所述的核酸分子、或權利要求11所述的載體。
13.根據權利要求12所述的細胞，其為免疫細胞，優選地，所述免疫細胞選自T、NK、DC、單核細胞、巨噬細胞或B細胞，更優選地，所述免疫細胞為NK細胞。
14.一種藥物組合物，其含有藥學上可接受的載體以及權利要求1-9任一項所述的嵌合受體、權利要求10所述的核酸分子、權利要求11所述的載體或權利要求12或13所述的細胞。
15.權利要求1-9任一項所述的嵌合受體、權利要求10所述的核酸分子、權利要求11所述的載體、權利要求12或13所述的細胞在制備用于預防或治療腫瘤、病毒感染、衰老或自身免疫疾病藥物中的用途。
...【技術特征摘要】
1.一種嵌合受體，其包含胞外識別區、鉸鏈區和跨膜區，其中所述跨膜區包含nkp46跨膜區。
2.根據權利要求1所述的嵌合受體，其中所述胞外識別區選自抗體或抗體片段、配體或配體片段、受體或受體片段、或抗體、配體、受體兩者或三者之間形成的融合蛋白。
3.根據權利要求2所述的嵌合受體，其中所述胞外識別區為抗體或抗體片段；優選地，所述抗體或抗體片段特異性結合腫瘤抗原。
4.根據權利要求3所述的嵌合受體，其中所述腫瘤抗原選自：α-甲胎蛋白、bmca、碳酸酐酶ix、cd4、cd5、cd19、cd20、cd30、cd44、cd46、cd70、cd79a、cd79b、cd133、cd138、cldn家族蛋白、結腸特異性抗原p、cea、ceacam-6、c-met、dam、egfr、egfrviii、ep-cam、成纖維細胞活化蛋白α、纖維母細胞生長因子、flt-1、flt-3、葉酸受體、gd2、gp100、hla-dr、her2/neu、il-13r、le-y、ldr/fut、mage、mart1、mart-2、ny-eso-1、muc1、muc2、muc3、muc4、muc5ac、muc13、muc16、間皮素、胰腺癌粘蛋白、pd1受體、前列腺干細胞抗原、胎盤生長因子、p53、plagl2、prame、psma、sage、s100、存活素、存活素-2b、tac、tag-72、腱生蛋白、tn抗原、湯姆遜-弗雷登里希抗原、腫瘤壞死抗原、vegfr、wt-1、17-1a抗原和kras中的至少一種。
5.根據權利要求1-4任一項所述的嵌合受體，其特征在于，所述鉸鏈區選自cd8、cd28、igg1、igg4、4-1bb、icos、ox40、cd40、cd80、cd7、nkp46的鉸鏈區，或ch3、ch2-ch3恒定...
【專利技術屬性】
技術研發人員：郝瑞棟，李彥濤，孫敏敏，
申請(專利權)人：蘇州易慕峰生物科技有限公司，
類型：發明
國別省市：
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