【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于醫藥中間體合成，特別涉及一種脂肪二酸單叔丁酯的制備方法及其中間體化合物。
技術介紹
1、長鏈烷基二酸單叔丁酯大多是有機合成中重要的中間體，尤其在醫藥領域作為重要藥物合成的中間體。其中十八烷基二酸單叔丁酯作為合成索馬魯肽的中間體，索馬魯肽為胰高血糖素樣肽-1(glp-1)的類似物，索馬魯肽是全球第一個也是唯一一種口服胰高血糖素樣肽-1受體激動劑藥物，索馬魯肽片劑已獲得美國fda批準，用以改善2型糖尿病成人患者的血糖控制，是一種新型降糖減肥藥物。十八烷二酸單叔丁酯是合成該新型降糖減肥藥物索馬魯肽的關鍵原料，但十八烷基二酸單叔丁酯價格昂貴，且該原料合成難度較高。
2、cn1829738a公開了以n,n-二甲基甲酰胺二叔丁基縮醛作為叔丁酯化試劑，經重結晶或者柱層析來分離得到目標產物，收率33％；或者以二碳酸二叔丁酯和n,n-二甲氨基吡啶為叔丁酯化體系，經柱層析分離得到目標產物，收率53％。
3、反應后含有大量原料、二叔丁酯的雜質，純化難，收率低。
4、
5、cn117263796公開了使十八烷二酸發生環合反應，生成十八烷二酸酐；再使十八烷二酸酐與叔丁醇反應，生成十八烷二酸酐單叔丁酯。該方法雖然合成路線短，但是收率低，兩步收率只有47％，在第二步后處理過程中還需要調ph為強酸性，然而叔丁基在酸性條件下極不穩定，從而容易產生原料雜質，為后續純化帶來難度。
6、
7、cn111875495a公開了將葵二酸與甲醇回流酯化得到十八碳二羧酸單甲酯，然后將十八碳二羧
8、
技術實現思路
1、為了克服現有的脂肪二酸單叔丁酯的制備方法中，反應雜質多，純化困難，收率低，原子經濟性差不適于工業化生產等缺陷，本專利技術提供一種脂肪二酸單叔丁酯的制備方法及其中間體化合物。利用本專利技術的中間體化合物可以制備純度高、收率高的目標產物，所用試劑更經濟，制備成本低，并且后處理簡單，適合于工業化生產。
2、第一方面，本專利技術提供一種式(ⅰ)所示脂肪二酸單叔丁酯的制備方法，包括：a、將式(ⅱ)所示化合物先與酰鹵化試劑進行酰鹵化反應，再與叔丁醇進行酯化反應，得到式(ⅲ)所示化合物；b、將式(ⅲ)所示化合物進行鈀炭催化氫化脫芐基，得到式(ⅰ)所示化合物；
3、
4、其中，n為8～18的整數。
5、在一些實施方案中，酰鹵化反應的反應溫度為25～30℃，反應時間為2～4h，反應介質為鹵代烴類或烴類溶劑。
6、在一些實施方案中，酯化反應的反應溫度為25～30℃，反應時間為9～11h。
7、在一些實施方案中，式(ⅱ)所示化合物、酰鹵化試劑與叔丁醇的摩爾比為1～1.1:1.2～1.5:2.0～3.0；
8、在一些實施方案中，酰鹵化試劑選自草酰氯、氯化亞砜、三氯化磷或三氯化磷。
9、在一些實施方案中，反應介質為二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
10、在一些實施方案中，催化氫化的反應溫度為20～30℃，反應時間為2～4h，反應介質為醚類、醇類、鹵代烴類或腈類溶劑。
11、在一些實施方案中，反應介質為四氫呋喃、甲醇、二氯甲烷、乙腈或2-甲基四氫呋喃。
12、在一些實施方案中，還包括將酯化反應產物中的溶劑脫除后，加入水和乙酸乙酯萃取取有機層，將有機層用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌后、干燥，得到式(ⅲ)所示化合物粗品；向粗品中加入石油醚，攪拌，冰浴下過濾，，濾液濃縮、干燥，得到式(ⅲ)所示化合物純品。
13、在一些實施方案中，還包括將鈀炭催化氫化脫芐基反應產物中的催化劑和溶劑脫除后，加入正庚烷重結晶，冰浴下過濾取濾餅、干燥，得到式(ⅰ)所示化合物純品。
14、在一些實施方案中，式(ⅱ)所示化合物的制備方法包括：先將式(ⅱa)所示化合物與苯甲醇進行酯化反應得到式(ⅱb)所示化合物，然后將式(ⅱb)所示化合物在堿性條件下水解，得到式(ⅱ)所示化合物。制備路線如下：
15、
16、在一些實施方案中，式(ⅱ)所示化合物的制備方法包括：將式(ⅱa)所示化合物、苯甲醇、烴類溶劑與酯化催化劑混合，110～130℃反應1～3h，得到式(ⅱb)所示化合物；將式(ⅱb)所示化合物與醚類溶劑、氫氧化鋰水溶液混合，25～35℃反應14～16h，得到式(ⅱ)所示化合物。
17、在一些實施方案中，式(ⅱ)所示化合物的制備方法還包括：向酯化反應產物中加入飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌，加入水和乙酸乙酯萃取，有機相水洗后濃縮干燥，得到式(ⅱb)所示化合物。
18、在一些實施方案中，式(ⅱ)所示化合物的制備方法還包括：將水解產物過濾，濾餅加入水和乙酸乙酯萃取萃取，有機相水洗后濃縮干燥，經異丙醇打漿，得到得到式(ⅱ)所示化合物。
19、第二方面，本專利技術提供一種用于制備式(ⅰ)所示脂肪二酸單叔丁酯的中間體化合物，其具有如式(ⅲ)所示的結構式：
20、
21、其中，n為8～18的整數。
22、第三方面，本專利技術提供前述的中間體化合物的制備方法，如前所述。
23、第四方面，本專利技術提供前述中間體化合物在制備脂肪二酸單叔丁酯中的應用。
24、本專利技術的有益效果為：
25、本專利技術提供了一種脂肪二酸單叔丁酯的新的制備方法，避免了現有制備方法中反應不完全或者過度反應的問題，目標產物收率高(75％以上)，純度高(99.3％以上)，簡化了反應的操作及后處理，提高了生產安全性，降低了生產成本，該制備方法更適合產業化生產。
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1.一種式(Ⅰ)所示脂肪二酸單叔丁酯的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括：
2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述酰鹵化反應的反應溫度為25～30℃，反應時間為2～4h，反應介質為鹵代烴類或烴類溶劑；
3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述反應介質為二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述催化氫化的反應溫度為20～30℃，反應時間為2～4h，反應介質為醚類、醇類、鹵代烴類或腈類溶劑。
5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述反應介質為四氫呋喃、甲醇、二氯甲烷、乙腈或2-甲基四氫呋喃。
6.一種用于制備式(Ⅰ)所示脂肪二酸單叔丁酯的中間體化合物，其特征在于，其具有如式(Ⅲ)所示的結構式：
7.權利要求6所述的中間體化合物的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括：將式(Ⅱ)所示化合物先與酰鹵化試劑進行酰鹵化反應，再與叔丁醇進行酯化反應，得到式(Ⅲ)所示化合物；
8.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述酰鹵化反應的反
9.根據權利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述反應介質為二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
10.權利要求6所述中間體化合物在制備脂肪二酸單叔丁酯中的應用。
...【技術特征摘要】
1.一種式(ⅰ)所示脂肪二酸單叔丁酯的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括：
2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述酰鹵化反應的反應溫度為25～30℃，反應時間為2～4h，反應介質為鹵代烴類或烴類溶劑；
3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述反應介質為二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述催化氫化的反應溫度為20～30℃，反應時間為2～4h，反應介質為醚類、醇類、鹵代烴類或腈類溶劑。
5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述反應介質為四氫呋喃、甲醇、二氯甲烷、乙腈或2-甲基四氫呋喃。
<...【專利技術屬性】
技術研發人員：王國平，任楚楚，邱易耐，羅敏，周亭，吳雪松，王宏博，陳晨，吳新宇，
申請(專利權)人：上海醫藥工業研究院有限公司，
類型：發明
國別省市：
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