【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于醫藥領域，具體涉及lmp1表達抑制劑在調控mcm3蛋白中的應用。
技術介紹
1、nk/t細胞淋巴瘤(nk/t?cell?lymphoma)是高發于東亞，拉丁美洲原住民中的惡性腫瘤1。大部分相關類型的外周t細胞淋巴瘤(peripheral?t?cell?lymphoma，?nktlc)發生在中國，包括47%-56%的外周t細胞淋巴瘤和10%-15%的非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkinlymphoma)2,3。作為亞洲國家最常見的nk/t細胞淋巴瘤，鼻型nk/t細胞淋巴瘤(nasal?nk/tcell?lymphoma)與ebv?(epstein–barr?virus)的感染高度相關，并且在進展病人中表現出非常差的預后4–6。
2、ebv感染與nktcl密切相關
3、ebv感染與多種淋巴瘤和上皮細胞腫瘤有關，特別是在免疫功能受損的個體中，ebv的潛伏感染可能導致惡性腫瘤的發生7。在nktcl中，ebv感染尤為重要，病毒的潛伏狀態與腫瘤細胞的生存和增殖密切相關8。ebv編碼的多種蛋白質，特別是潛伏膜蛋白1（lmp1），在調控宿主細胞的信號傳導路徑中扮演了關鍵角色9,10。近年來，雖然對ebv與nk/t細胞淋巴瘤的相互作用有了更深入的了解，但針對這種疾病的有效治療手段仍然有限。
4、nktcl前尚無非常有效的靶向治療手段。基于蒽環類藥物的化療方案是鼻型nk/t細胞淋巴瘤常用的治療手段，但是由于一部分鼻型nk/t細胞淋巴瘤高表達p糖蛋白導致對蒽環霉素產生耐藥，實際的治療效果非常差8。因
5、lmp1（epstein-barr病毒膜蛋白1，latent?membrane?protein?1）是一種重要的腫瘤病毒蛋白，主要通過影響細胞信號傳遞途徑來促進細胞的存活、增殖和轉化。在與耐藥性相關的研究中，lmp1的表達和功能與多種機制相關，這些機制可以導致癌癥治療的耐藥性。lmp1介導的耐藥性的可能機制包括：
6、1.信號傳導激活：?lmp1通過激活多個下游信號傳導途徑，如nf-κb、pi3k/akt和mapk，促進細胞存活和抗凋亡。這種信號傳導激活可能會導致化療和放療的耐藥性，因為這些治療通常依賴于誘導癌細胞的死亡。
7、2.改變細胞微環境：?lmp1還可以改變腫瘤細胞的微環境，增加細胞外基質的變化和促進腫瘤血管生成，這可能影響藥物的有效傳遞和細胞對治療的響應。
8、3.細胞周期調控：?通過調節細胞周期蛋白和抑癌蛋白的表達，lmp1可以影響細胞周期的進程，這可能導致對某些靶向細胞周期的抗癌藥物（如某些化療藥物）的耐藥性。
9、4.基因表達調節：?lmp1可影響包括藥物轉運蛋白和代謝酶在內的多種基因的表達，這些基因的改變可能直接影響藥物的代謝和排除，從而影響治療效果。
10、5.與其他耐藥機制的協同作用：?lmp1的作用可能與癌細胞中的其他耐藥機制（如p-gp泵的過表達、dna修復機制的增強等）相互作用，共同促進對抗癌治療的耐藥。
11、lmp1可以通過上調?bcl2/腺病毒?e1b?19kda?蛋白相互作用蛋白3（bnip3）的表達來增強自噬。lmp1通過?erk/hif1α?信號軸促進?bnip3?與?beclin1?的結合，并競爭性降低bcl-2?與beclin1?的結合，從而上調自噬。此外，bnip3?的敲除可以減少?lmp1陽性鼻咽癌細胞中由保護性自噬介導的放療抵抗(xu,?s.,?zhou,?z.,?peng,?x.? et?al.?ebv-lmp1promotes?radioresistance?by?inducing?protective?autophagy?through?bnip3?innasopharyngeal?carcinoma.? cell?death?dis?12,?344?(2021).?https://doi.org/10.1038/s41419-021-03639-2)。
12、研究表明ebv編碼的?lmp1?通過激活?drp1?促進線粒體裂變，這與鼻咽癌（npc）的預后不良相關。此外，ebv-lmp1?通過兩個腫瘤生成信號軸—ampk?和cyclin?b1/cdk1?來調控?drp1，這些信號軸促進了?npc?細胞的生存和對順鉑的抗性。針對?lmp1?陽性?npc?細胞中的?drp1?可破壞線粒體功能并誘導細胞死亡(xie,?l.,?shi,?f.,?li,?y.?et?al.drp1-dependent?remodeling?ofmitochondrial?morphology?triggered?by?ebv-lmp1increases?cisplatin?resistance.?sig?transduct?target?ther?5,?56?(2020).https://doi.org/10.1038/s41392-020-0151-9)?。
13、研究發現?致癌性的?pim-1?被?lmp1?轉移到細胞質中。pim-1?增強了過表達lmp1?細胞在多柔比星治療下的生存能力；其次，pim-1?的核外輸出足以提高生存率；第三，pim-1?的敲除有效抑制了?lmp1?誘導的癌細胞生存。pim-1可能?是?lmp1?的下游靶標，并且它有助于癌細胞的化療抗性(https://doi.org/10.1016/j.cellsig.2010.07.013)。
14、lmp1?通過促進精氨酸甲基轉移酶1（prmt1）與過氧化物酶體增殖物激活受體共激活因子-1α（pgc-1α）的相互作用來增強?pgc-1α?蛋白的穩定性，從而提高?pgc-1α?的甲基化修飾，賦予鼻咽癌（npc）細胞抗凋亡（anoikis）能力。同時，pgc-1α?與?stat3?共激活，轉錄上調?pd-l1?表達，介導由?lmp1?引發的免疫逃逸(https://doi.org/10.1186/s13046-023-02835-6)。
15、高表達lmp1的細胞與ebv陽性彌漫大b細胞淋巴瘤（dlbcl）耐藥有關。這些細胞在接受chop組合化療后存活能力增強，特別是在外源性il4存在下，本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.LMP1表達抑制劑、LMP1蛋白活性抑制劑或LMP1蛋白吸附劑在制備DNA靶向化療藥物增效劑中的應用。
2.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述DNA靶向化療藥物選自阿糖胞苷、6-巰基嘌呤和環胞苷中的至少一種。
3.根據權利要求1或2所述的應用，其特征在于，所述LMP1表達抑制劑為針對LMP1基因的siRNA；所述LMP1蛋白活性抑制劑為LMP1蛋白的抗體，所述LMP1蛋白吸附劑偶聯有針對LMP1蛋白的抗體。
4.根據權利要求3所述的應用，其特征在于，其用于NK/T細胞淋巴瘤的輔助治療。
5.根據權利要求3所述的應用，其特征在于，所述siRNA的核苷酸序列為si1：GCTGTACATCGTTATGAGTGA或si2：GAGCCCTCCTTGTCCTCTATT。
6.LMP1表達調節劑在制備實驗用MCM蛋白活性調節劑中的應用，所述應用不用于疾病的治療。
7.根據權利要求6所述的應用，其特征在于，所述MCM蛋白為MCM3。
8.根據權利要求6所述的應用，其特征在于，所述LMP1表達調節劑選自
9.根據權利要求8所述的應用，其特征在于，所述siRNA的核苷酸序列為si1：GCTGTACATCGTTATGAGTGA或si2：GAGCCCTCCTTGTCCTCTATT。
10.LMP1表達抑制劑或LMP1蛋白活性抑制劑在制備實驗用細胞周期調控劑和/或DNA修復抑制劑中的應用。
...【技術特征摘要】
1.lmp1表達抑制劑、lmp1蛋白活性抑制劑或lmp1蛋白吸附劑在制備dna靶向化療藥物增效劑中的應用。
2.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述dna靶向化療藥物選自阿糖胞苷、6-巰基嘌呤和環胞苷中的至少一種。
3.根據權利要求1或2所述的應用，其特征在于，所述lmp1表達抑制劑為針對lmp1基因的sirna；所述lmp1蛋白活性抑制劑為lmp1蛋白的抗體，所述lmp1蛋白吸附劑偶聯有針對lmp1蛋白的抗體。
4.根據權利要求3所述的應用，其特征在于，其用于nk/t細胞淋巴瘤的輔助治療。
5.根據權利要求3所述的應用，其特征在于，所述sirna的核苷酸序列為si1：gctgtacatcgttatgagtga或si...
【專利技術屬性】
技術研發人員：張雨辰，杜欣，翁建宇，賴沛龍，耿素霞，曾令基，黃艷艷，王玉連，劉凱帆，
申請(專利權)人：廣東省人民醫院，
類型：發明
國別省市：
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