【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于制藥制造，具體涉及一種高純度普伐他汀鈉d型晶體的制備方法。
技術(shù)介紹
1、固體物質(zhì)按其質(zhì)點(diǎn)在結(jié)構(gòu)中的排列是否具有周期性可以分為晶體和非晶體。物質(zhì)在結(jié)晶時由于受到各種因素的影響，使分子內(nèi)或分子之間鍵合方式發(fā)生改變，導(dǎo)致晶體的分子或原子在晶格空間的排列有所不同，形成不同的晶體結(jié)構(gòu)，即不同晶型的晶體，這種現(xiàn)象就稱為多晶現(xiàn)象。不同晶型的晶體由于晶體結(jié)構(gòu)不同，粒子間的相互作用力和結(jié)合能量也不同，其理化性質(zhì)和光學(xué)性質(zhì)等也有所不同，從而導(dǎo)致不同晶型具有不同的穩(wěn)定性。大多數(shù)藥物均存在多晶型現(xiàn)象，多晶型的穩(wěn)定性是其質(zhì)量和藥效高低的一項(xiàng)重要指標(biāo)，而晶型的改變可能會影響藥物的性質(zhì)和藥效。藥物多晶型的研究已經(jīng)成為控制藥品生產(chǎn)及新藥劑的設(shè)計(jì)所必須的研究內(nèi)容。了解藥物的多晶型及其性質(zhì)，將有助于解決以下問題：1)保證藥物在制備、貯存過程中藥物有效晶型的穩(wěn)定性；2)提高溶出速度和生物利用度，減小毒性，增進(jìn)藥物治療效果；3)確定制劑工藝，保證每批生產(chǎn)藥品間的等效性；4)改善藥物粉末的壓片性能等。
2、普伐他汀鈉(cas號為81131-70-6)是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶a還原酶(hmg-coa還原酶)抑制劑，是他汀類藥物中僅有的可用于膽固醇水平較高的或者冠心病的病人進(jìn)行心臟病、中風(fēng)一級和二級防御的藥物。普伐他汀鈉是一種多晶型藥物，包括a型、b型、c型、d型、e型、f型、g型、h型、h1型、i型、j型、k型、l型等晶型，其中普伐他汀鈉d型晶體的特征在于其粉末x-射線衍射圖譜在衍射角2θ°＝3.6±0.2，6.3±0.2，9.8±0.2
3、綜上所述，開發(fā)一種適用于d型普伐他汀鈉晶體的放大生產(chǎn)工藝，且制備的d型普伐他汀鈉晶體純度高、收率高的工藝對于制備相關(guān)普伐他汀鈉藥物是非常關(guān)鍵的。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本專利技術(shù)的目的在于克服上述現(xiàn)有技術(shù)中的不足，本專利技術(shù)的目的在于提供一種高純度普伐他汀鈉d型晶體的制備方法，通過三合一過濾器程序式控制過濾、洗滌、干燥過程的壓力、溫度和干燥時長，獲得高純的d晶型普伐他汀鈉產(chǎn)品，解決干燥過程易結(jié)塊、或干燥時間長的問題，獲得的d晶型普伐他汀鈉硬度合適，方便后續(xù)破碎操作，松密度在0.3～0.5g/ml，適合制劑使用。
2、第一方面，本專利技術(shù)提供了一種高純度普伐他汀鈉d型晶體的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟：
3、s1、結(jié)晶液預(yù)處理
4、將普伐他汀鈉結(jié)晶液置于過濾器中進(jìn)行減壓抽濾；
5、s2、第一次氮?dú)飧稍?/p>
6、在減壓抽濾不啟動攪拌狀態(tài)下，向過濾器中通入氮?dú)膺M(jìn)行壓干，得到濾餅；
7、s3、洗滌、第二次氮?dú)飧稍?/p>
8、向?yàn)V餅加入洗滌劑進(jìn)行攪拌、分散、洗滌，停止攪拌后減壓抽濾，然后在減壓抽濾狀態(tài)下，向過濾器中通入氮?dú)膺M(jìn)行抽干；
9、s4、真空干燥
10、對步驟s3壓干的濾餅進(jìn)行如下操作：
11、控制溫度在10℃～30℃，在0mpa～-0.05mpa的真空條件下進(jìn)行抽干2～4小時；
12、控制溫度30℃～40℃，在-0.05mpa～-0.07mpa真空條件下進(jìn)行抽干4～8小時；
13、控制溫度40℃～60℃，在-0.07mpa～-0.085mpa真空條件下進(jìn)行抽干4～8小時；
14、控制溫度60℃～80℃，在-0.085mpa～-0.095mpa真空條件并攪拌下進(jìn)行抽干4～8小時。
15、可選的，所述“控制溫度在10℃～30℃”包含但不限于10℃、13℃、15℃、18℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃等等。
16、可選的，所述“控制溫度30℃～40℃”包含但不限于30℃、30.5℃、31℃、31.5℃、32℃、32.5℃、33℃、33.5℃、34℃、34.5℃、35℃、35.5℃、36℃、36.5℃、37℃、37.5℃、38℃、38.5℃、39℃、39.5℃、40℃等等。
17、可選的，所述“控制溫度40℃～60℃”包含但不限于40℃、40.5℃、41℃、41.5℃、42℃、42.5℃、43℃、43.5℃、44℃、44.5℃、45℃、45.5℃、46℃、46.5℃、47℃、47.5℃、48℃、48.5℃、49℃、49.5℃、50℃、50.5℃、51℃、51.5℃、52℃、52.5℃、53℃、53.5℃、54℃、54.5℃、55℃、55.5℃、56℃、56.5℃、57℃、57.5℃、58℃、58.5℃、59℃、59.5℃、60℃等等。
18、可選的，所述“控制溫度60℃～80℃”包含但不限于60℃、60.5℃、61℃、61.5℃、62℃、62.5℃、63℃、63.5℃、64℃、64.5℃、65本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種高純度普伐他汀鈉D型晶體的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高純度普伐他汀鈉D型晶體的制備方法，其特征在于，所述步驟S1至少滿足如下(1)～(4)條件中的一種：
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高純度普伐他汀鈉D型晶體的制備方法，其特征在于，所述普伐他汀鈉溶液包含質(zhì)量體積比例為5-10(m)：90-80(v)：5-10(v)的任何晶型或非晶型的普伐他汀鈉、有機(jī)溶劑、水的混合溶液，所述普伐他汀鈉溶液具體可采用如下(1)或(2)任一種制備方法得到：
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的高純度普伐他汀鈉D型晶體的制備方法，其特征在于，所述步驟S1減壓抽濾過程為：先在-0.03～0MPa的條件下抽濾1～2小時，繼續(xù)在-0.05MPa～-0.03MPa的條件下抽濾1～2小時。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高純度普伐他汀鈉D型晶體的制備方法，其特征在于，所述步驟S2中通入氮?dú)鈮焊蛇^程保持-0.03～-0.01MPa壓力，氮?dú)鈮焊蓵r間為1～2小時。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高純度普伐他汀鈉D型晶體的制備方法，其
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高純度普伐他汀鈉D型晶體的制備方法，其特征在于，所述步驟S3中洗滌劑體積為添加量為濾餅質(zhì)量的1～2倍，洗滌劑溫度為5～10℃，洗滌的時間為0.5～1小時，洗滌劑選自沸點(diǎn)低于100℃溶劑或混合溶劑和/或水，所述沸點(diǎn)低于100℃溶劑選自乙腈、丙酮、乙酸乙酯中的一種或多種。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的高純度普伐他汀鈉D型晶體的制備方法，其特征在于，所述步驟S3中洗滌劑為沸點(diǎn)低于100℃溶劑：水＝7～10:1，v/v。
9.根據(jù)權(quán)利要求1～8任一項(xiàng)所述的制備方法得到的高純度普伐他汀鈉D型晶體在制備治療高膽固醇血癥或高脂血癥制劑中的用途。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于，所述高純度普伐他汀鈉D型晶體的松密度為0.3～0.5g/mL。
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種高純度普伐他汀鈉d型晶體的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高純度普伐他汀鈉d型晶體的制備方法，其特征在于，所述步驟s1至少滿足如下(1)～(4)條件中的一種：
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高純度普伐他汀鈉d型晶體的制備方法，其特征在于，所述普伐他汀鈉溶液包含質(zhì)量體積比例為5-10(m)：90-80(v)：5-10(v)的任何晶型或非晶型的普伐他汀鈉、有機(jī)溶劑、水的混合溶液，所述普伐他汀鈉溶液具體可采用如下(1)或(2)任一種制備方法得到：
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的高純度普伐他汀鈉d型晶體的制備方法，其特征在于，所述步驟s1減壓抽濾過程為：先在-0.03～0mpa的條件下抽濾1～2小時，繼續(xù)在-0.05mpa～-0.03mpa的條件下抽濾1～2小時。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高純度普伐他汀鈉d型晶體的制備方法，其特征在于，所述步驟s2中通入氮?dú)鈮焊蛇^程保持-0.03～-0.01mpa壓力，氮?dú)鈮焊蓵r間為1～2小時。
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【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：潘京，方銳旋，葉家雄，石友仁，程曉東，
申請(專利權(quán))人：廣東藍(lán)寶制藥有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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