【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及一種slc7a11抑制劑及其制備方法和用途。所述抑制劑及包含其的藥物組合物可用于預防和/或治療slc7a11相關的疾病或病癥。
技術介紹
1、系統xc-是一個鈉非依賴性逆向轉運體，以1：1的比例釋放細胞內谷氨酸和攝取細胞外胱氨酸(bannai?s(1986)exchange?of?cystine?and?glutamate?across?plasmamembrane?of?human?fibroblasts.j?biol?chem?261:2256-2263)，進行谷胱甘肽生物合成和抗氧化防御，并在多種人類癌癥中過表達且與不良預后相關，如胰腺癌、肝癌、膠質瘤、腎癌、肺癌、間皮瘤及葡萄膜黑色素瘤等(badgley?ma,et?al.science.2020.pmid:32241947)。由兩個通過二硫鍵連接的亞基組成，包括重鏈亞基溶質載體家族3成員2(slc3a2；也稱為cd98或4f2hc)和輕鏈亞基溶質載體家族7成員11(slc7a11)。研究表明，腫瘤細胞通過過表達slc7a11抑制腫瘤細胞鐵死亡促進腫瘤生長，鐵死亡是鐵離子依賴的，由過度脂質過氧化誘導的一種新型的調節性細胞死亡形式。
2、2020年，胰腺導管腺癌(pancreatic?ductal?adenocarcinoma，pdac)新發患者人數達到42萬，死亡人數達到41萬人。據估計，到2030年，胰腺癌可能成為惡性腫瘤中的第二大死因。pdac是一種對傳統療法具有抗藥性的致命癌癥，5年生存率為<9％。超過90％的pdac病例攜帶kras
3、大多數胰腺癌患者在晚期被診斷，目前胰腺癌患者缺乏有效的治療藥物。大多數胰腺癌治療藥物，包括標準治療吉西他濱和新型分子靶向療法，這些療法對培養物中的pda細胞以及一些臨床前動物模型中表現出令人印象深刻的活性，但在在臨床上收效甚微。這種預后不良的主要原因是pdac的藥物難治性，這是由固有的化學耐藥性和藥物遞送的物理障礙引起的。致密的纖維化微環境驅動這些機制。纖維化改變腫瘤脈管系統，物理上阻礙藥物獲取，并產生苛刻的缺氧和營養匱乏的微環境，從而促進更具轉移性和化學抵抗性的間充質表型。胰腺癌具有缺陷的脈管系統，嚴重影響藥物輸送。胰腺癌微環境的架構師是癌癥相關的成纖維細胞(cancer-associated?fibroblasts，caf)。一方面caf被pdac細胞釋放的缺氧的信號激活，導致細胞外基質(excessive?extracellular?matrix，ecm)蛋白沉積過多的自我延續循環，從而產生纖維化；另一方面cafs又將促生存信號傳導到pdac細胞，從而促進pdac細胞存活和上皮到間充質的轉化(doi：10.3389/fphys.2014.00141；doi：10.1002/ags3.12225；doi：10.1016/j.trecan.2019.09.010)。
4、基于以上胰腺癌病理特征，需同時針對胰腺癌細胞及胰腺癌相關的成纖維細胞才能獲得良好的藥效。研究證實slc7a11在臨床患者pdac腫瘤基質中的高表達，獨立預后較差，總生存期較差，而不是腫瘤細胞。在caf中敲低slc7a11可抑制其增殖，caf中敲低slc7a11顯著抑制胰腺癌腫瘤細胞及caf的共培養細胞活力，胰腺癌細胞中敲除slc7a11對腫瘤的生長的沒有顯著影響，slc7a11在臨床患者pdac細胞和caf中都敲低則顯著抑制腫瘤生長，轉移擴散和纖維化。研究證實胰腺導管腺癌中的癌癥相關成纖維細胞決定對slc7a11抑制的反應(doi:10.1158/0008-5472.can-20-2496)。亟需全新的藥物來提高患者的生存期和生活質量。此外slc7a11還與多種類型疾病相關，如：肝癌、骨肉瘤、膠質瘤等腫瘤疾病，與脂肪肝、肝硬化、肝纖維化、肺纖維化、糖尿病皮膚損傷等慢性疾病以及肌萎縮側索硬化、帕金森病、阿爾茲海默癥等神經退行性疾病。因此，開發高活性小分子slc7a11抑制劑，有重大的社會價值和市場價值。
技術實現思路
1、本專利技術人致力于開發出一種新型slc7a11抑制劑，一種芳基雜環類化合物，其可用于預防和/或治療與slc7a11相關的疾病，如：胰腺癌、肝癌、骨肉瘤、膠質瘤等腫瘤以及脂肪肝、肝硬化、肝纖維化、肺纖維化、糖尿病皮膚損傷等慢性疾病，或肌萎縮側索硬化、帕金森病、阿爾茲海默癥等神經退行性疾病。
2、該芳基雜環類化合物為具有式(i)所示結構的化合物或其氘代物，或它們藥學上可接受的鹽：
3、
4、其中，
5、x選自：n、cr3；
6、可選地，x為：cr3；
7、z1獨立地選自：c、n；
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1.一種式(I)所示化合物或其氘代物，或它們藥學上可接受的鹽：
2.根據權利要求1所述的式(I)所示化合物或其氘代物，或它們藥學上可接受的鹽：
3.根據權利要求1或2所述的式(I)所示化合物或其氘代物，或它們藥學上可接受的鹽，其特征在于，R5選自或者R2和R5與其連接的苯環一起形成以下結構：各個Ra各自獨立地選自烷基、鹵代烷基；
4.根據權利要求1-3任一項所述的式(I)所示化合物或其氘代物，或它們藥學上可接受的鹽，其特征在于，
5.根據權利要求1-4任一項所述的式(I)所示化合物或其氘代物，或它們藥學上可接受的鹽，其特征在于，選自如下化合物：
6.根據權利要求1-5任一項所述的式(I)所示化合物或其氘代物，或它們藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述藥學上可接受的鹽包括式(I)所示化合物或其氘代物的陰離子鹽和陽離子鹽；
7.一種藥物組合物，其包括權利要求1-6任一項所述的式(I)所示化合物或其氘代物，或它們藥學上可接受的鹽，和藥用輔料。
8.權利要求1-6任一項所述的式(I)所示化合物或其氘代物，或
9.權利要求1-6任一項所述的式(I)所示化合物、其藥學上可接受的鹽、或權利要求7所述的藥物組合物在制備治療胰腺癌、肝癌、骨肉瘤、膠質瘤等腫瘤疾病的藥物中的用途。
10.權利要求1-6任一項所述的式(I)所示化合物、其藥學上可接受的鹽、或權利要求7所述的藥物組合物在制備治療脂肪肝、肝硬化、肝纖維化、肺纖維化、糖尿病皮膚損傷等慢性疾病，或肌萎縮側索硬化、帕金森病、阿爾茲海默癥等神經退行性疾病的藥物中的用途。
...【技術特征摘要】
1.一種式(i)所示化合物或其氘代物，或它們藥學上可接受的鹽：
2.根據權利要求1所述的式(i)所示化合物或其氘代物，或它們藥學上可接受的鹽：
3.根據權利要求1或2所述的式(i)所示化合物或其氘代物，或它們藥學上可接受的鹽，其特征在于，r5選自或者r2和r5與其連接的苯環一起形成以下結構：各個ra各自獨立地選自烷基、鹵代烷基；
4.根據權利要求1-3任一項所述的式(i)所示化合物或其氘代物，或它們藥學上可接受的鹽，其特征在于，
5.根據權利要求1-4任一項所述的式(i)所示化合物或其氘代物，或它們藥學上可接受的鹽，其特征在于，選自如下化合物：
6.根據權利要求1-5任一項所述的式(i)所示化合物或其氘代物，或它們藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述藥學上可接受的鹽包括式(i)所示化合物或其...
【專利技術屬性】
技術研發人員：張睿，張曉敏，孫偉杰，
申請(專利權)人：上海深勢唯思科技有限責任公司，
類型：發明
國別省市：
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