【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于小分子化合物領(lǐng)域，涉及一種parp1/cdk6雙靶點(diǎn)抑制劑及其制備方法與應(yīng)用。
技術(shù)介紹
1、多聚(adp-核糖)聚合酶(parp)是修復(fù)dna單鏈斷裂(ssb)的關(guān)鍵酶，其體內(nèi)的主要功能是通過參與堿基切除修復(fù)(ber)精確修復(fù)單鏈損傷的dna。同源重組(hr)是生物體內(nèi)修復(fù)dna雙鏈斷裂的主要機(jī)制，由dna損傷修復(fù)蛋白介導(dǎo)，如brca1/2、重組酶rad51和其他對(duì)hr很重要的基因。因此，brca基因突變細(xì)胞存在天然的dna修復(fù)缺陷，根據(jù)合成致死原理，引入parp抑制會(huì)導(dǎo)致ssb修復(fù)缺陷和未修復(fù)dsb的積累，從而導(dǎo)致持續(xù)的致死性dna損傷，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。迄今為止，已有多種parp抑制劑被批準(zhǔn)用于治療brca突變的三陰性乳腺癌(tnbc)。然而，brca突變只發(fā)生在10-20％的tnbc患者中，仍有大量野生型brca患者無法從這種治療中獲益。合成致死理論認(rèn)為，通過引入影響hr修復(fù)缺陷的其他抑制劑來建立新的合成致死對(duì)，可能是將parp抑制劑的使用范圍擴(kuò)大到brca突變tnbc患者以外的有效策略。
2、有報(bào)道稱，cdk4/6抑制劑和parp抑制劑在g2期的聯(lián)合使用可通過抑制hr修復(fù)關(guān)鍵因子(brca1/2和rad51)的表達(dá)誘導(dǎo)腫瘤損傷，從而使攜帶野生型brca的癌細(xì)胞對(duì)parp抑制劑敏感。
3、因此設(shè)計(jì)具有雙重靶向功能的抑制劑是一項(xiàng)具有重大意義的工作。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、專利技術(shù)目的：本專利技術(shù)的第一目的是提供一種式i所示的化合物或其藥學(xué)上可
2、技術(shù)方案：本專利技術(shù)所述一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，所述化合物的結(jié)構(gòu)通式如i所示：
3、
4、其中，l選自r選自氫、氘、鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、甲氧基、c1-c8烷基或c3-c8環(huán)烷基。
5、進(jìn)一步地，l選自r選自氫、鹵素、甲氧基或c1-c8烷基。
6、更進(jìn)一步地，l選自r選自：氫，2位上甲基、鹵素或甲氧基，3位上甲基、鹵素或甲氧基，5位上鹵素，或者6位上甲基或鹵素。
7、更進(jìn)一步地，所述化合物選擇以下任一化合物：
8、
9、
10、更進(jìn)一步地，所述化合物選自：
11、
12、一種本專利技術(shù)所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物的制備方法，包括以下步驟：
13、(1)以二氧六環(huán)為反應(yīng)溶劑，以三(二亞芐基丙酮)二鈀(pd2(dba)3)為催化劑，碳酸銫為堿，在n2保護(hù)下，2-氯-7-環(huán)戊基-n,n-二甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺和發(fā)生回流反應(yīng)，得到的反應(yīng)物在氫氧化鈉溶液中水解得到中間體3a-3l；
14、(2)以二氯甲烷為反應(yīng)溶劑，中間體3a-3l與2,3-二氨基苯甲酰胺、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)混合，以n,n-二異丙基乙胺(dipea)為縛酸劑，室溫反應(yīng)，得到的粗品以醋酸作溶劑發(fā)生環(huán)化反應(yīng)得到1-12。
15、進(jìn)一步地，合成路線如下：
16、
17、其中，l選自r選自氫、氘、鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、甲氧基、c1-c8烷基或c3-c8環(huán)烷基，具體如前所述。
18、包括以下步驟：
19、更進(jìn)一步地，步驟(1)中，2-氯-7-環(huán)戊基-n,n-二甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺與的摩爾比為1:1.5～1:2，2-氯-7-環(huán)戊基-n,n-二甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺與pd2(dba)3的摩爾比為1:0.05～1:0.1，2-氯-7-環(huán)戊基-n,n-二甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺與碳酸銫的摩爾比為1:1～1:2。
20、更進(jìn)一步地，步驟(2)中，中間體3a-3l與2,3-二氨基苯甲酰胺的摩爾比為1:1.25～1:2，中間體3a-3l和與hatu的摩爾比為1:1～1:2.5；中間體3a-3l與dipea的摩爾比為1:7～1:15。
21、本專利技術(shù)所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備治療parp1和/或cdk6介導(dǎo)的疾病藥物中的應(yīng)用。
22、本專利技術(shù)所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備治療或預(yù)防三陰性乳腺癌藥物中的應(yīng)用。
23、一種藥物組合物，所述藥物組合物含有本專利技術(shù)所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
24、進(jìn)一步地，藥物組合物的劑型為片劑、膠囊、粉劑、糖漿、溶液劑、懸浮劑、凍干粉針中的任意一種。
25、本專利技術(shù)所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物具有parp1/cdk6雙靶點(diǎn)抑制作用，可作為parp1/cdk6雙靶點(diǎn)抑制劑，其作用原理主要是通過抑制cdk6的同時(shí)與parp抑制劑達(dá)成合成致死的目的，從而提高腫瘤細(xì)胞殺傷作用。
26、有益效果：與現(xiàn)有技術(shù)相比，本專利技術(shù)具有以下顯著優(yōu)點(diǎn)：
27、(1)本專利技術(shù)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物對(duì)人乳腺癌細(xì)胞mda-mb-231和mda-mb-468抑制效果較好，并且部分化合物保持了對(duì)cdk6和parp1良好的體外酶抑制活性。因此，本專利技術(shù)所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物有作為抗腫瘤藥物的巨大潛力。
28、(2)本專利技術(shù)式所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物可作為腫瘤的單一治療劑，或者與其它抗腫瘤藥物聯(lián)合使用，從而達(dá)到提高現(xiàn)有抗腫瘤藥物療效并降低劑量和毒性的作用。
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1.一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，所述化合物的結(jié)構(gòu)通式如I所示：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，L選自R選自氫、鹵素、甲氧基或C1-C8烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，L選自R選自：氫，2位上甲基、鹵素或甲氧基，3位上甲基、鹵素或甲氧基，5位上鹵素，或者6位上甲基或鹵素。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，所述化合物選擇以下任一化合物：
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，所述化合物選自：
6.一種權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于：步驟(1)中，2-氯-7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺與的摩爾比為1:1.5～1:2，2-氯-7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]
8.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備治療PARP1和/或CDK6介導(dǎo)的疾病藥物中的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備治療或預(yù)防三陰性乳腺癌藥物中的應(yīng)用。
10.一種藥物組合物，其特征在于：所述的藥物組合物含有權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，所述化合物的結(jié)構(gòu)通式如i所示：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，l選自r選自氫、鹵素、甲氧基或c1-c8烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，l選自r選自：氫，2位上甲基、鹵素或甲氧基，3位上甲基、鹵素或甲氧基，5位上鹵素，或者6位上甲基或鹵素。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，所述化合物選擇以下任一化合物：
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，所述化合物選自：
6.一種權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于：步驟(1)中，2-氯-7-環(huán)戊基-n,n-二甲基-7h-吡咯并[2,3...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：孔令義，王小兵，張永磊，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：中國藥科大學(xué)，
類型：發(fā)明
國別省市：
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