【技術實現步驟摘要】
提供用于減少細胞或動物中朊病毒rna(prnp?rna)的量、和在某些情況下減少細胞或動物中朊病毒蛋白(prp蛋白)的量的化合物、方法和藥物組合物。這些化合物、方法和藥物組合物可用于改善神經變性疾病的至少一種癥狀或標志。這些癥狀和標志包括腦中的海綿狀變化、形成異常蛋白質聚集體、神經元損失、神經元損失的標記物、快速進展型癡呆和死亡。這些神經變性疾病包括朊病毒疾病、克-雅二氏病(creutzfeldt-jakob?disease，cjd)、變異型克-雅二氏病(vcjd)、家族性克-雅二氏病(fcjd)、杰茨曼-斯脫司勒-史茵克綜合征(gerstmann-straussler-scheinker?syndrome)、致命性家族性失眠癥、庫魯病(kuru)、阿爾茨海默氏病(alzheimer’s?disease)或帕金森氏病(parkinson’s?disease)。
技術介紹
1、朊病毒疾病是罕見的進行性神經變性疾病的家族，它們對人與非人動物都有影響。此類疾病是由正常朊病毒蛋白(“prpc”)的錯誤折疊引起，并以長潛伏期和與神經元損失相關的特征性海綿狀變化為特征(senesi等人，“in?vivo?prion?models?and?thedisconnection?between?transmissibility?and?neurotoxicity”,ageing?researchreviews?2017,36:156-164；erana等人，biochem.and?biophys.res.comm.,“prion-likedisor
2、朊病毒蛋白可以若干種不同的構象狀態出現：正常細胞形式prpc和蛋白酶抗性羊瘙癢病致病形式，據假設它代表一組錯誤折疊的構象異構體，統稱為羊瘙癢病或致病朊病毒蛋白“prpsc”(sensei,2017)。朊病毒蛋白的羊瘙癢病形式prpsc是傳染性海綿狀腦病的致病因子。該蛋白質的兩種形式具有相同的氨基酸序列，由prnp?rna編碼，只是它們在三維空間中折疊的方式不同。然而，prnp?rna的某些突變導致所表達的蛋白質傾向于采用致病prpsc的折疊狀態(mastrianni,“the?genetics?of?prion?diseases”,genetic?med.,2010,12(4):187-195)。prpsc形成聚集體且抵抗蛋白酶k引起的蛋白水解降解。感染性prpsc可導致正常細胞prpc的錯誤折疊，將它轉化為蛋白酶k抗性prpsc。此導致prpsc的細胞水平增加，導致蛋白質聚集的增加以及錯誤折疊形式在整個cns內的擴散。患者快速出現朊病毒疾病的特征性征象和癥狀，該朊病毒疾病總是致命的。
3、除朊病毒疾病之外，prpc還已視為突觸核蛋白病(例如帕金森氏病和路易體癡呆(dementia?with?lewy?bodies))(ferreira等人，“α-synuclein?interacts?with?prpc?toinduce?cognitive?impairment?through?mglur5?and?nmdar2b”,nature?neuroscience,2017,20:1569-157)和阿爾茨海默氏病(purro等人，“alzheimer’s”,biologicalpsychiatry,2018,83(4):358-368)的分子靶。
4、prpc與prpsc可在腦脊液(csf)中檢測到。prpc可通過標準方法(例如西方墨點(western?blot))在csf中檢測到。感染性prpsc可通過rt-quic測試(實時震動誘導轉化)在朊病毒感染患者的csf中檢測到，如orru等人，mbio,“rapid?and?sensitive?rt-quicdetection?of?human?creutzfeldt-jakob?disease?using?cerebrospinal?fluid”,2015,6(1):e02451-14所描述。此測試通過csf樣品誘導重組prp底物錯誤折疊的能力將prpsc與prpc區分開來。
5、目前缺乏可接受的治療神經變性疾病的選擇。因此，本文的目標是提供用于治療此類疾病的化合物、方法和藥物組合物。
技術實現思路
1、本文提供用于減少細胞或動物中prnp?rna的量或活性、和在某些實施方案中減少prp蛋白的量的化合物、方法和藥物組合物。在某些實施方案中，動物患有神經變性疾病。在某些實施方案中，神經變性疾病是朊病毒疾病、克-雅二氏病(cjd)、變異型克-雅二氏病(vcjd)、家族性克-雅二氏病(fcjd)、杰茨曼-斯脫司勒-史茵克綜合征(gss)、致命性家族性失眠癥(ffi)、庫魯病、阿爾茨海默氏病或帕金森氏病。在某些實施方案中，可用于減少prnprna的表達的化合物是低聚化合物。在某些實施方案中，可用于減少prnp?rna的表達的化合物是經修飾的低聚核苷酸。
2、還提供可用于改善神經變性疾病的至少一種癥狀或標志的方法。在某些實施方案中，神經變性疾病是朊病毒疾病、克-雅二氏病(cjd)、變異型克-雅二氏病(vcjd)、家族性克-雅二氏病(fcjd)、杰茨曼-斯脫司勒-史茵克綜合征、致命性家族性失眠癥、庫魯病、阿爾茨海默氏病或帕金森氏病。在某些實施方案中，癥狀或標志包括腦中的海綿狀變化、形成異常蛋白質聚集體、神經元損失、神經元損失的標記物、快速進展型癡呆和死亡。
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1.一種低聚化合物，所述低聚化合物包含由12到30個經連接核苷組成的經修飾的低聚核苷酸，其中所述經修飾的低聚核苷酸的核堿基序列與PRNP核酸的等長部分至少90％互補，且其中所述經修飾的低聚核苷酸包含至少一個選自經修飾糖、糖替代物和經修飾的核苷間連鍵的修飾。
2.一種低聚化合物，所述低聚化合物包含由12到30個經連接核苷組成且具有如下核堿基序列的經修飾的低聚核苷酸，所述核堿基序列包含SEQ?ID?NO:27-2744中任一者的至少12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個或20個核堿基。
3.一種低聚化合物，所述低聚化合物包含由12到30個經連接核苷組成且具有如下核堿基序列的經修飾的低聚核苷酸，所述核堿基序列包含SEQ?ID?NO:2745-2766中任一者的至少12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個或19個核堿基。
4.一種低聚化合物，所述低聚化合物包含由12到30個經連接核苷組成且具有如下核堿基序列的經修飾的低聚核苷酸，所述核堿基序列包含SEQ?ID?NO:2767-2780中任一者的至少12個、13個、1
5.一種低聚化合物，所述低聚化合物包含由12到30個經連接核苷組成且具有如下核堿基序列的經修飾的低聚核苷酸，所述核堿基序列包含SEQ?ID?NO:2781-2802中任一者的至少12個、13個、14個、15個、16個或17個核堿基。
6.一種低聚化合物，所述低聚化合物包含由12到30個經連接核苷組成且具有如下核堿基序列的經修飾的低聚核苷酸，所述核堿基序列包含SEQ?ID?NO:2803-2806中任一者的至少12個、13個、14個、15個或16個核堿基。
7.一種低聚化合物，所述低聚化合物包含由12到30個經連接核苷組成且具有如下核堿基序列的經修飾的低聚核苷酸，所述核堿基序列包含至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個或至少20個連續核堿基的一部分，其中所述部分與以下序列互補：
8.一種低聚化合物，所述低聚化合物包含由12到30個經連接核苷組成且具有如下核堿基序列的經修飾的低聚核苷酸，所述核堿基序列包含選自以下的核堿基序列的至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個或至少18個連續核堿基：
9.一種低聚化合物，所述低聚化合物包含由12到30個經連接核苷組成且具有如下核堿基序列的經修飾的低聚核苷酸，所述核堿基序列包含至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個或至少20個連續核堿基的一部分，其中所述部分與以下序列互補：
10.如權利要求1到9中任一項所述的低聚化合物，其中當在所述經修飾的低聚核苷酸的整個核堿基序列中測量時，所述經修飾的低聚核苷酸的所述核堿基序列與SEQ?ID?NO:1、SEQ?ID?NO:2、SEQ?ID?NO:3或SEQ?ID?NO:4的核堿基序列至少80％、85％、90％、95％或100％互補。
...【技術特征摘要】
1.一種低聚化合物，所述低聚化合物包含由12到30個經連接核苷組成的經修飾的低聚核苷酸，其中所述經修飾的低聚核苷酸的核堿基序列與prnp核酸的等長部分至少90％互補，且其中所述經修飾的低聚核苷酸包含至少一個選自經修飾糖、糖替代物和經修飾的核苷間連鍵的修飾。
2.一種低聚化合物，所述低聚化合物包含由12到30個經連接核苷組成且具有如下核堿基序列的經修飾的低聚核苷酸，所述核堿基序列包含seq?id?no:27-2744中任一者的至少12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個或20個核堿基。
3.一種低聚化合物，所述低聚化合物包含由12到30個經連接核苷組成且具有如下核堿基序列的經修飾的低聚核苷酸，所述核堿基序列包含seq?id?no:2745-2766中任一者的至少12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個或19個核堿基。
4.一種低聚化合物，所述低聚化合物包含由12到30個經連接核苷組成且具有如下核堿基序列的經修飾的低聚核苷酸，所述核堿基序列包含seq?id?no:2767-2780中任一者的至少12個、13個、14個、15個、16個、17個或18個核堿基。
5.一種低聚化合物，所述低聚化合物包含由12到30個經連接核苷組成且具有如下核堿基序列的經修飾的低聚核苷酸，所述核堿基序列包含seq?id?no:2781-2802中任一者的至少12個、13個、14個、15個、16個或17個核堿基。
6.一種低聚化合物，所述低聚化合物包含由12到30個經連接核苷組成且具有如下核堿基序列的經修飾的低聚核苷酸，...
【專利技術屬性】
技術研發人員：蘇珊·M·弗賴爾，HH·布維，H·趙，
申請(專利權)人：IONIS制藥公司，
類型：發明
國別省市：
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