【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于靶向藥物，具體涉及結合化療、光熱治療與放療的納米抗癌藥物、靶向載體及制備方法。
技術介紹
1、藥物被腫瘤細胞攝取后，如何實現高效的線粒體靶向作用，釋放抗腫瘤藥物，是抑制腫瘤生長及轉移的關鍵問題，為解決腫瘤藥物的靶向釋放問題，靶向藥物應運而生，目前的腫瘤組織靶向藥物，通常是基于“epr”效應的或者是在載體表面修飾功能配體，利用受體與配體的識別作用來增強腫瘤組織的靶向性，此外，通過配體修飾還能夠提供靶向藥物的體內穩定性，比如：在載體表面修飾聚乙二醇(polyethylene?glycol，peg)等中性物質，能夠遮蔽線粒體靶向配體結合正電荷，從而有效的避免被網狀內皮系統吞噬，達到提高線粒體靶向遞藥系統的體內穩定性的效果，但是，該方式下構建的靶向藥物，卻存在如下缺點：1)由于腫瘤受體表達存在顯著的個體差異性，此方法的靶向效率較低；2)修飾了peg及腫瘤組織靶向基團后，往往會遮蔽線粒體靶向基團，影響線粒體靶向作用，從而降低線粒體靶向效率。
2、因此，研發一種靶向能力優良的glut1介導及乏氧響應的線粒體靶向載體，用于結合化療、光熱治療與放療的納米抗癌藥物中，對于能夠高效的實現藥物的靶向釋放具有重要意義。
技術實現思路
1、本專利技術的目的在于克服現有技術中的缺陷，提供了結合化療、光熱治療與放療的納米抗癌藥物、靶向載體及制備方法，其經新生血管glut1介導，并具有乏氧響應性，不僅可以實現glut1靶向性，提高腫瘤細胞的攝取，同時可遮蔽tpp所帶的正電荷，延長體內循環
2、為實現上述目的，本專利技術所采取的技術方案如下：
3、一種glut1介導及乏氧響應的線粒體靶向載體的制備方法，包括如下步驟：
4、步驟(1)、將對羥基偶氮苯azo偶聯于glu-peg-nhs上，并修飾羧基，獲得glu-peg-azo-cooh衍生物；在pamam表面分別修飾線粒體靶向基團tpp和光熱劑ir808獲得tpp-pamam-ir808偶聯物，即mito808；
5、步驟(2)，glu-peg-azo-cooh衍生物與mito808發生酯化反應，獲得glu-peg-azo/mito808偶聯物，即glut1介導及乏氧響應的線粒體靶向載體。
6、作為進一步的技術方案，步驟(1)中，對羥基偶氮苯azo偶聯于glu-peg-nhs上，并修飾羧基，獲得glu-peg-azo-cooh衍生物，包括：
7、首先、在溶劑a中，glu-peg-nhs與對羥基偶氮苯azo在催化劑edci和hobt的作用下，于室溫下避光反應，生成glu-peg-azo偶聯物；
8、然后、在溶劑b中，glu-peg-azo偶聯物與丁二酸酐，在催化劑三乙胺的作用下，于室溫避光條件下，發生酯化反應，生成雙功能團的glu-peg-azo-cooh衍生物。
9、作為進一步的技術方案，所述溶劑a和溶劑b均采用二氯甲烷。
10、作為進一步的技術方案，步驟1中，采用光熱劑ir808和三苯基膦tpp修飾pamam表面，獲得mito808，包括：
11、首先、在溶劑c中，三苯基膦tpp與pamam在催化劑edci和hobt的作用下，于室溫下反應，獲得pamam-tpp偶聯物；
12、然后、在溶劑d中，pamam-tpp偶聯物與ir808在室溫條件下避光反應，獲得mito808。
13、作為進一步的技術方案，所述溶劑c和溶劑d均采用dmso。
14、作為進一步的技術方案，步驟2中，glu-peg-azo-cooh衍生物與mito808發生酯化反應，獲得glu-peg-azo/mito808偶聯物，包括如下步驟：
15、在dmso溶劑中，雙功能團的glu-peg-azo-cooh衍生物與mito808在催化劑edci和hobt的作用下，于室溫避光條件下，發生酯化反應，獲得glu-peg-azo/mito808偶聯物。
16、采用所述制備方法制備的glut1介導及乏氧響應的線粒體靶向載體。
17、一種結合化療、光熱治療與放療功能的納米抗癌藥物，采用所述的glut1介導及乏氧響應的線粒體靶向載體glu-peg-azo/mito808偶聯物通過靜電吸附作用負載抗腫瘤藥物cel與放射性核素177lu，獲得glu-peg-azo/mito-cel808/177lu，即結合化療、光熱治療與放療功能的納米抗癌藥物。
18、作為進一步的技術方案，所述glu-peg-azo/mito-cel808/177lu的粒徑為150～200nm.。
19、作為進一步的技術方案，所述glu-peg-azo/mito-cel808/177lu的電位為-12.6±0.51mv
20、作為進一步的技術方案，所述glu-peg-azo/mito-cel808/177lu的體外釋藥行為均呈現顯著的ph依賴性。
21、作為進一步的技術方案，所述glu-peg-azo/mito-cel808/177lu在808nm近紅外光照射下溫度變化呈現明顯的濃度依賴性和激光功率依賴性。
22、所述結合化療、光熱治療與放療功能的納米抗癌藥物的制備方法，包括：
23、首先，在甲醇溶劑中，于室溫避光攪拌條件下，cel被glu-peg-azo/mito808偶聯物吸附，得載藥偶聯物glu-peg-azo/mito-cel808；
24、然后，在醋酸鈉緩沖液中，于37℃、60min金屬浴條件下，177lu?8mci被載藥偶聯物glu-peg-azo/mito-cel808吸附，得glu-peg-azo/mito-cel808/177lu。
25、與現有技術相比，本專利技術的有益效果在于：
26、1、本專利技術利用普遍存在于實體腫瘤中，而不存在于正常組織的乏氧微環境這個特點，構建經glut1介導及乏氧響應的線粒體靶向遞藥系統，其靶向載體可通過glut1轉運，透過腫瘤新生血管內皮細胞進入腫瘤組織，并在腫瘤組織乏氧微環境下，脫去peg，實現線粒體靶向作用的激活，提高對線粒體的靶向作用。同時,處于乏氧環境的線粒體對熱更加敏感，光熱劑將吸收的光能轉化為熱能，產生局部高溫，促進線粒體介導的細胞凋亡；同時高溫可顯著增加腫瘤細胞黏附相關分子表達并降低降解相關分子表達，提高腫瘤細胞黏附力并抑制胞外基質降解，從而抑制腫瘤細胞的轉移；與化療藥物聯用可增加腫瘤化療敏感度，產生協同作用。
27、2、本專利技術通過glut1介導及乏氧響應的線粒體靶向載體將“核導彈”-镥177(177lu)引入體內，特異性針對腫瘤細胞精準打擊，使得藥物在腫瘤細胞內發揮生物治療、光熱治療和腫瘤內照射的三重作用，以此殺滅腫瘤。
28、3、本專利技術通過靜電吸附作用將不溶于水的cel吸附本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種GLUT1介導及乏氧響應的線粒體靶向載體的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：
2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，
3.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，
4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，
5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述溶劑C和溶劑D均采用DMSO。
6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2中，Glu-PEG-Azo-COOH衍生物與Mito808發生酯化反應，獲得Glu-PEG-Azo/Mito808偶聯物，包括如下步驟：
7.如權利要求1-6任一項所述制備方法制備的GLUT1介導及乏氧響應的線粒體靶向載體。
8.一種結合化療、光熱治療與放療功能的納米抗癌藥物，其特征在于，采用如權利要求7所述的GLUT1介導及乏氧響應的線粒體靶向載體負載抗腫瘤藥物Cel與放射性核素177Lu，獲得Glu-PEG-Azo/Mito-Cel808/177Lu，即結合化療、光熱治療與放療功能的納米抗癌藥物。
9.如權利要求8所述的結合化
10.如權利要求8所述結合化療、光熱治療與放療功能的納米抗癌藥物的制備方法，其特征在于，包括：
...【技術特征摘要】
1.一種glut1介導及乏氧響應的線粒體靶向載體的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：
2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，
3.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，
4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，
5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述溶劑c和溶劑d均采用dmso。
6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2中，glu-peg-azo-cooh衍生物與mito808發生酯化反應，獲得glu-peg-azo/mito808偶聯物，包括如下步驟：
7.如權利要求1-6任一項所述制備方法制備的glu...
【專利技術屬性】
技術研發人員：陳建華，王雨豪，何靈艷，趙斌，張天睿，劉夢雅，袁慧，高潔，李建國，
申請(專利權)人：中國輻射防護研究院，
類型：發明
國別省市：
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