【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本公開涉及抗體-藥物綴合物(adc)，其包含bcl-xl抑制劑和結合抗原靶標(例如腫瘤或其他癌細胞上表達的抗原)的抗met抗體或其抗原結合片段。本公開進一步涉及用于治療和/或診斷表達靶抗原和/或適合通過調節bcl-xl表達和/或活性進行治療的癌癥的方法和組合物，以及制備這些組合物的方法。還公開了包含bcl-xl抑制劑藥物部分的接頭-藥物綴合物及其制備方法。
技術介紹
1、細胞凋亡(程序性細胞死亡)是一種進化上保守的途徑，對于組織穩態、發育和受損細胞的清除至關重要。細胞凋亡失調會導致人疾病，包括惡性腫瘤、神經退行性疾病、免疫系統疾病和自身免疫性疾病(hanahan和weinberg,cell.2011年3月4日；144(5):646-74；marsden和strasser,annu?rev?immunol.2003；21:71-105；vaux和flavell,curr?opinimmunol.2000年12月；12(6):719-24)。細胞凋亡的逃逸被認為是癌癥的一個標志，參與腫瘤的發展和持續擴增以及對抗癌治療的抵抗(hanahan和weinberg,cell.2000年1月7日；100(1):57-70)。
2、bcl-2蛋白家族包含細胞存活的關鍵調節因子，其可以抑制(例如，bcl-2、bcl-xl、mcl-1)或促進(例如，bad、bax)細胞凋亡(gross等人.,genes?dev.1999年8月1日；13(15):1899-911，youle和strasser,nat.rev.mol.cell?biol.
3、面對應激刺激，細胞能否存活或發生凋亡，取決于促進細胞死亡的bcl-2家族成員與促進細胞存活的家族成員之間的配對程度。大多數情況下，這些相互作用涉及促凋亡家族成員的bcl-2同源3(bh3)結構域對接至促存活成員表面的凹槽中。bcl-2同源(bh)結構域的存在定義了bcl-2家族的成員，根據蛋白質中存在的特定bh結構域，該家族分為三個主要組。bcl-2、bcl-xl和mcl-1等促存活成員包含bh結構域1-4，而凋亡過程中線粒體外膜透化的促凋亡效應子bax和bak包含bh結構域1-3(youle和strasser,nat.rev.mol.cellbiol.2008年1月；9(1):47-59)。
4、bcl-2家族促存活成員的過表達是癌癥的一個標志，并且已表明這些蛋白質在腫瘤的發展、維持和抗癌治療耐藥性中發揮著重要作用(czabotar等人,nat.rev.mol.cellbiol.2014年1月；15(1):49-63)。bcl-xl(也稱為bcl2l1，源自bcl2-like?1)在癌癥中經常被擴增(beroukhim等人,nature?2010年2月18日；463(7283):899-905)，并且已表明其表達與一組代表性癌細胞系(nci-60)中對120多種抗癌治療分子的敏感性呈負相關(amundson等人,cancer?res.2000年11月1日；60(21):6101-10)。
5、此外，一些使用轉基因敲除小鼠模型和bcl-2家族成員轉基因過表達的研究強調了這些蛋白質在免疫系統疾病和自身免疫性疾病中的重要性(有關綜述，請參見merino等人],apoptosis?2009年4月；14(4):570-83.doi:10.1007/s10495-008-0308-4.pmid:19172396)。t細胞區室中bcl-xl的轉基因過表達導致對糖皮質激素、g輻射和cd3交聯誘導的細胞凋亡產生抵抗，表明轉基因bcl-xl過表達可以減少靜息和活化t細胞的細胞凋亡(droin等人,biochim?biophys?acta?2004年3月1日；1644(2-3):179-88.doi:10.1016/j.bbamcr.2003.10.011.pmid:14996502)。在患有免疫性疾病的患者樣品中，觀察到抗凋亡bcl-2家族蛋白的持續或高表達(pope等人,nat?rev?immunol.2002年7月；2(7):527-35.doi:10.1038/nri846.pmid:12094227)。特別是，從類風濕性關節炎患者的關節中分離出的t細胞表現出bcl-xl表達增加，并且能夠抵抗自發性細胞凋亡(salmon等人,j?clininvest.1997年2月1日；99(3):439-46.doi:10.1172/jci119178.pmid:9022077)。
6、上述發現推動了名為bh3模擬物的新型藥物的發現和開發。這些分子能夠破壞bcl-2家族促凋亡和抗凋亡成員之間的相互作用，并且是細胞凋亡的有效誘導劑。該新型藥物包括bcl-2、bcl-xl、bcl-w和mcl-1抑制劑。描述的第一個bh3模擬物是abt-737和abt-263，靶向bcl-2、bcl-xl和bcl-w(park等人,j.med.chem.2008年11月13日；51(21):6902-15；roberts等人,j.clin.oncol.2012年2月10日；30(5):488-96)。之后，還發現了bcl-2的選擇性抑制劑(abt-199和s55746)–souers等人,nat?med.2013年2月；19(2):202-8；casara等人,oncotarget?2018年4月13日；9(28):20075-20088)、bcl-xl(a-1155463和a-1331852-tai等人,acs?med?chem?lett.2014年8月26日；5(10):1088-93；leverson等人,sci?translmed.2015年3月18日；7(279):279ra40)和mcl-1(a-1210477、s63845、s64315、amg-176和azd-5991-leverson等人,cell?death?dis.2015年1月15日；6:e1590.；kotschy等人,nature?2016,538,477-482；maragno等人,aacr?2019,poster#4482；kotschy等人,wo2015/097123；caenepeel等人,cancer?discov.2018年12月；8(12):1582-1597；tron等人,nat.commun.2018年12月17日；9(1):5341)。選擇性bcl-2抑制劑abt-199現已被批準用于在聯合法中療治療cll和aml患者，而其他抑制劑仍處于臨床前或臨床開發階段。在臨床前模型中，abt-263在多種血液惡性腫瘤和實體瘤中顯示出活性(shoemaker等人,clin.cancerres.2008年1月1日；14(11):3268-77；ackler等人,cancer?chemother.pharmacol.2010年10月；66(5):869-80；chen等人,mol.cancer?ther.2011年12月；10(12):2340-9)。在臨床研究中，abt-263在淋巴惡性腫瘤中表現出客觀的本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種式(1)的抗體-藥物綴合物：
2.如權利要求1所述的抗體-藥物綴合物，其中所述抗Met抗體或其抗原結合片段包含含有以下氨基酸序列中的至少一個的VH鏈：
3.如權利要求1或2所述的抗體-藥物綴合物，其中p是1至6或2至4的整數，或者p是2或4；或p通過液相色譜-質譜法(LC-MS)確定。
4.如權利要求1、2或3所述的抗體-藥物綴合物，其中L包括：
5.如權利要求4所述的抗體-藥物綴合物，其中-(L-D)具有式(A)：
6.如權利要求4或5所述的抗體-藥物綴合物，其中所述可切割基團包含焦磷酸基團或所述可切割基團包含
7.如權利要求4或5所述的抗體-藥物綴合物，其中所述橋連間隔基基團包含：
8.如權利要求7所述的抗體-藥物綴合物，其中(i)所述附接基團由至少一個選自馬來酰亞胺基團、硫醇基團、環辛炔基團和疊氮基基團的反應性基團形成；任選地，其中：
9.如權利要求8所述的抗體-藥物綴合物，其中所述抗體通過選自以下的附接基團與所述接頭(L)接合：
10.如權利要求9所述的抗體
11.如權利要求9或10所述的抗體-藥物綴合物，其中所述橋連間隔基基團與可切割基團接合；任選地，所述可切割基團是-焦磷酸-CH2-CH2-NH2-。
12.如權利要求9至11中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中所述可切割基團與所述Bcl-xL抑制劑(D)接合。
13.如權利要求1至4中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中所述接頭包含：
14.如權利要求13所述的抗體-藥物綴合物，其中-(L-D)具有式(B)：
15.如權利要求13或14所述的抗體-藥物綴合物，其中(i)所述附接基團由包括馬來酰亞胺基團、硫醇基團、環辛炔基團和/或疊氮基基團的至少一個反應性基團形成，任選地其中：
16.如權利要求13至15中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中：
17.如權利要求13至16中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中L1選自*-C(O)-CH2-CH2-PEG1-**、*-C(O)-CH2-PEG3-**、*-C(O)-CH2-CH2-PEG12**、*-NH-CH2-CH2-PEG1-**和多羥基烷基基團，其中**表示L1與R1的直接或間接附接點，和*表示L1與Lp的直接或間接附接點。
18.如權利要求13至17中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中m是1且L2是-C(O)-N(CH3)-CH2-CH2-N(CH3)-C(O)-。
19.如權利要求13至18中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中
20.如權利要求13至19中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中(i)所述可切割基團包括焦磷酸基團和/或自分解基團；(ii)所述可切割基團包括自分解基團；或(iii)所述可切割基團包括自分解基團，所述自分解基團包含對氨基芐基-氨基甲酸酯、對氨基芐基-銨、對氨基-(磺基)芐基-銨、對氨基-(磺基)芐基-氨基甲酸酯、對氨基-(烷氧基-PEG-烷基)芐基-氨基甲酸酯、對氨基-(多羥基羧基四氫吡喃基)烷基-芐基-氨基甲酸酯或對氨基-(多羥基羧基四氫吡喃基)烷基-芐基-銨。
21.如權利要求14至20中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中m是0或1或者m是1，并且所述橋連間隔基包含
22.如權利要求14至21中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中-(L-D)由選自以下的化合物形成：
23.如權利要求14至22中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中-(L-D)包含選自以下的式：
24.如權利要求1、2或3所述的抗體-藥物綴合物，其中-(L-D)具有式(C)：
25.如權利要求24所述的抗體-藥物綴合物或其藥學上可接受的鹽，其中-(L-D)具有式(D)：
26.如權利要求24或25所述的抗體-藥物綴合物，其中：
27.如權利要求24至26中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中R2是親水性部分，所述親水性部分包含聚乙二醇、聚亞烷基二醇、多元醇、聚肌氨酸、糖、寡糖、多肽、被1至3個取代的C2-C6烷基、或被1至2個獨立地選自-OC(＝O)NHS(O)2NHCH2CH2OCH3、-NHC(＝O)C1-4亞烷基-P(O)(OCH2CH3)2和-COOH基團的取代基取代的C2-C6烷基。
28.如權利要求24至27中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中R2是其中n是1至6的整數、
29.如權利要求24或25...
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】
1.一種式(1)的抗體-藥物綴合物：
2.如權利要求1所述的抗體-藥物綴合物，其中所述抗met抗體或其抗原結合片段包含含有以下氨基酸序列中的至少一個的vh鏈：
3.如權利要求1或2所述的抗體-藥物綴合物，其中p是1至6或2至4的整數，或者p是2或4；或p通過液相色譜-質譜法(lc-ms)確定。
4.如權利要求1、2或3所述的抗體-藥物綴合物，其中l包括：
5.如權利要求4所述的抗體-藥物綴合物，其中-(l-d)具有式(a)：
6.如權利要求4或5所述的抗體-藥物綴合物，其中所述可切割基團包含焦磷酸基團或所述可切割基團包含
7.如權利要求4或5所述的抗體-藥物綴合物，其中所述橋連間隔基基團包含：
8.如權利要求7所述的抗體-藥物綴合物，其中(i)所述附接基團由至少一個選自馬來酰亞胺基團、硫醇基團、環辛炔基團和疊氮基基團的反應性基團形成；任選地，其中：
9.如權利要求8所述的抗體-藥物綴合物，其中所述抗體通過選自以下的附接基團與所述接頭(l)接合：
10.如權利要求9所述的抗體-藥物綴合物，其中所述橋連間隔基基團是-co-ch2-ch2-peg12-。
11.如權利要求9或10所述的抗體-藥物綴合物，其中所述橋連間隔基基團與可切割基團接合；任選地，所述可切割基團是-焦磷酸-ch2-ch2-nh2-。
12.如權利要求9至11中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中所述可切割基團與所述bcl-xl抑制劑(d)接合。
13.如權利要求1至4中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中所述接頭包含：
14.如權利要求13所述的抗體-藥物綴合物，其中-(l-d)具有式(b)：
15.如權利要求13或14所述的抗體-藥物綴合物，其中(i)所述附接基團由包括馬來酰亞胺基團、硫醇基團、環辛炔基團和/或疊氮基基團的至少一個反應性基團形成，任選地其中：
16.如權利要求13至15中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中：
17.如權利要求13至16中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中l1選自*-c(o)-ch2-ch2-peg1-**、*-c(o)-ch2-peg3-**、*-c(o)-ch2-ch2-peg12**、*-nh-ch2-ch2-peg1-**和多羥基烷基基團，其中**表示l1與r1的直接或間接附接點，和*表示l1與lp的直接或間接附接點。
18.如權利要求13至17中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中m是1且l2是-c(o)-n(ch3)-ch2-ch2-n(ch3)-c(o)-。
19.如權利要求13至18中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中
20.如權利要求13至19中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中(i)所述可切割基團包括焦磷酸基團和/或自分解基團；(ii)所述可切割基團包括自分解基團；或(iii)所述可切割基團包括自分解基團，所述自分解基團包含對氨基芐基-氨基甲酸酯、對氨基芐基-銨、對氨基-(磺基)芐基-銨、對氨基-(磺基)芐基-氨基甲酸酯、對氨基-(烷氧基-peg-烷基)芐基-氨基甲酸酯、對氨基-(多羥基羧基四氫吡喃基)烷基-芐基-氨基甲酸酯或對氨基-(多羥基羧基四氫吡喃基)烷基-芐基-銨。
21.如權利要求14至20中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中m是0或1或者m是1，并且所述橋連間隔基包含
22.如權利要求14至21中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中-(l-d)由選自以下的化合物形成：
23.如權利要求14至22中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中-(l-d)包含選自以下的式：
24.如權利要求1、2或3所述的抗體-藥物綴合物，其中-(l-d)具有式(c)：
25.如權利要求24所述的抗體-藥物綴合物或其藥學上可接受的鹽，其中-(l-d)具有式(d)：
26.如權利要求24或25所述的抗體-藥物綴合物，其中：
27.如權利要求24至26中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中r2是親水性部分，所述親水性部分包含聚乙二醇、聚亞烷基二醇、多元醇、聚肌氨酸、糖、寡糖、多肽、被1至3個取代的c2-c6烷基、或被1至2個獨立地選自-oc(＝o)nhs(o)2nhch2ch2och3、-nhc(＝o)c1-4亞烷基-p(o)(och2ch3)2和-cooh基團的取代基取代的c2-c6烷基。
28.如權利要求24至27中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中r2是其中n是1至6的整數、
29.如權利要求24或25所述的抗體-藥物綴合物，其中所述親水性部分包含：
30.如權利要求24至28中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中所述親水性部分包含
31.如權利要求24至30中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中：
32.如權利要求4至31中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中所述附接基團通過包含至少一個反應性基團的反應形成。
33.如權利要求4至32中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中所述附接基團通過使以下進行反應形成：
34.如權利要求4至33中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中所述附接基團包含選自以下的基團：
35.如權利要求24至34中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中所述肽基團包含1至4或1至3或1或2個氨基酸殘基，任選地所述氨基酸殘基選自甘氨酸(gly)、l-纈氨酸(val)、l-瓜氨酸(cit)、l-磺基丙氨酸(磺基-ala)、l-賴氨酸(lys)、l-異亮氨酸(ile)、l-苯丙氨酸(phe)、l-蛋氨酸(met)、l-天冬酰胺(asn)、l-脯氨酸(pro)、l-丙氨酸(ala)、l-亮氨酸(leu)、l-色氨酸(trp)和l-酪氨酸(tyr)。
36.如權利要求24至34中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中所述肽基團包含val-cit、phe-lys、val-ala、val-lys、leu-cit、磺基-ala-val-cit、磺基-ala-val-ala、gly-gly-gly和/或gly-gly-phe-gly(seq?id?no：36)。
37.如權利要求24至36中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中lp選自：
38.如權利要求24至37中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中：
39.如權利要求24至38中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中a是鍵和/或r是-ch3或-ch2ch2cooh。
40.如權利要求24至38中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中a是-oc(＝o)-*和/或r是-ch3或-ch2ch2cooh。
41.如權利要求24至40中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中-(l-d)由選自以下的化合物形成：
42.如權利要求1至41中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中d包含式(i)的化合物：
43.如權利要求42所述的抗體-藥物綴合物，其中r1是直鏈或支鏈c1-6烷基且r2是h。
44.如權利要求1至41中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中d包含式(ⅱ)的化合物：
45.如權利要求44所述的抗體-藥物綴合物，其中a1和a5均表示氮原子，r1是直鏈或支鏈c1-6烷基；r2是h；n是1；并且表示單鍵。
46.如權利要求1至45中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中g選自由以下組成的組：-c(o)org3、-c(o)nrg1rg2、-c(o)rg2、-nrg1c(o)rg2、-nrg1c(o)nrg1rg2、-oc(o)nrg1rg2、-nrg1c(o)org3、-c(＝norg1)nrg1rg2、-nrg1c(＝ncn)nrg1rg2、-nrg1s(o)2nrg1rg2、-s(o)2rg3、-s(o)2nrg1rg2、-nrg1s(o)2rg2、-nrg1c(＝nrg2)nrg1rg2、-c(＝s)nrg1rg2、-c(＝nrg1)nrg1rg2、鹵素、-no2和-cn，其中：
47.如權利要求1至41中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中d包含式(ia)或(iia)的化合物：
48.如權利要求47所述的抗體-藥物綴合物，其中g選自由以下組成的組：-c(o)oh、-c(o)org3、-c(o)nrg1rg2、-c(o)rg2、-nrg1c(o)rg2、-nrg1c(o)nrg1rg2、-oc(o)nrg1rg2、-nrg1c(o)org3、-c(＝norg1)nrg1rg2、-nrg1c(＝ncn)nrg1rg2、-nrg1s(o)2nrg1rg2、-s(o)2rg3、-s(o)2nrg1rg2、-nrg1s(o)2rg2、-nrg1c(＝nrg2)nrg1rg2、-c(＝s)nrg1rg2、-c(＝nrg1)nrg1rg2、鹵素、-no2和-cn。
49.如權利要求1至48中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中
50.如權利要求1至48中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中
51.如權利要求1至41中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中d包含式(ib)、(ic)、(iib)或(ⅱc)的化合物：
52.如權利要求1至51中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中r7表示以下基團：
53.如權利要求1至51中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中r7表示選自以下的基團：
54.如權利要求42至53中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中r8表示選自以下的基團：
55.如權利要求42至54中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中b3表示選自吡咯烷基基團、哌啶基基團、哌嗪基基團、嗎啉基基團、氮雜環庚基基團和4，4-二氟哌啶-1-基基團的c3-c8雜環烷基基團。
56.如權利要求1至41中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中d表示附接至l的下列任一個：
57.如權利要求1至41中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中d包含由選自表a2中的那些的式表示的基團。
58.如權利要求1至41中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中-(l-d)由表b中的化合物或前述任一的對映異構體、非對映異構體和/或藥學上可接受的鹽形成。
59.如權利要求1-58中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中：所述抗met抗體或其抗原結合片段包含至少兩個、三個、四個或五個選自由以下組成的組的cdr序列：hcdr1?seq?idno：5或seq?id?no：11或seq?id?no：39；hcdr2?seq?id?no：6或seq?id?no：12或seq?id?no：40；hcdr3?seq?id?no：7或seq?id?no：13或seq?id?no：41；lcdr1seq?id?no：8或seq?id?no：14或seq?id?no：42；lcdr2?seq?id?no：9或seq?id?no：15或seq?id?no：43；以及lcdr3?seqid?no：10或seq?id?no：16或seq?id?no：44。
60.如權利要求1-58中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中：所述抗met抗體或其抗原結合片段包含至少兩個、三個、四個或五個選自由以下組成的組的cdr序列：hcdr1?seq?idno：5或seq?id?no：11、hcdr2?seq?id?no：6或seq?id?no：12、hcdr3?seq?id?no：7或seq?idno：13、lcdr1?seq?id?no：8或seq?id?no：14、lcdr2?seq?id?no：9或seq?id?no：15以及lcdr3?seq?id?no：10或seq?id?no：16。
61.如權利要求1-58中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中：所述抗met抗體或其抗原結合片段包含如下的三個重鏈cdr和三個輕鏈cdr：由seq?id?no：5組成的重鏈cdr1(hcdr1)、由seq?id?no：6組成的重鏈cdr2(hcdr2)、由seq?id?no：7組成的重鏈cdr3(hcdr3)；由seq?id?no：8組成的輕鏈cdr1(lcdr1)、由seq?id?no：9組成的輕鏈cdr2(lcdr2)和由seq?id?no：10組成的輕鏈cdr3(lcdr3)。
62.如權利要求1-58中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中：所述抗met抗體或其抗原結合片段包含如下的三個重鏈cdr和三個輕鏈cdr：由seq?id?no：11組成的重鏈cdr1(hcdr1)、由seq?id?no：12組成的重鏈cdr2(hcdr2)、由seq?id?no：13組成的重鏈cdr3(hcdr3)；由seq?id?no：14組成的輕鏈cdr1(lcdr1)、由seq?id?no：15組成的輕鏈cdr2(lcdr2)和由seq?id?no：16組成的輕鏈cdr3(lcdr3)。
63.如權利要求1-58中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中：所述抗met抗體或其抗原結合片段包含如下的三個重鏈cdr和三個輕鏈cdr：由seq?id?no：39組成的重鏈cdr1(hcdr1)、由seq?id?no：40組成的重鏈cdr2(hcdr2)、由seq?id?no：41組成的重鏈cdr3(hcdr3)；由seq?id?no：42組成的輕鏈cdr1(lcdr1)、由seq?id?no：43組成的輕鏈cdr2(lcdr2)和由seq?id?no：44組成的輕鏈cdr3(lcdr3)。
64.如權利要求2-58中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中：所述抗met抗體或其抗原結合片段包含seq?id?no：1的重鏈可變區氨基酸序列和seq?id?no：2的輕鏈可變區氨基酸序列。
65.如權利要求1-58中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中：所述抗met抗體或其抗原結合片段包含seq?id?no：3的重鏈可變區氨基酸序列和seq?id?no：4的輕鏈可變區氨基酸序列。
66.如權利要求1-58中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中：所述抗met抗體或其抗原結合片段包含seq?id?no：37的重鏈可變區氨基酸序列和seq?id?no：38的輕鏈可變區氨基酸序列。
67.如權利要求1-58中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中：所述抗met抗體包含seqid?no：17的重鏈氨基酸序列或與seq?id?no：17具有至少95％同一性的序列，以及seq?idno：18的輕鏈氨基酸序列或與seq?id?no：18具有至少95％同一性的序列。
68.如權利要求1-58中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中：所述抗met抗體包含seqid?no：19的重鏈氨基酸序列或與seq?id?no：19具有至少95％同一性的序列，以及seq?idno：20的輕鏈氨基酸序列或與seq?id?no：20具有至少95％同一性的序列。
69.如權利要求1-58中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中：所述抗met抗體包含seqid?no：21的重鏈氨基酸序列或與seq?id?no：21具有至少95％同一性的序列，以及seq?idno：22的輕鏈氨基酸序列或與seq?id?no：22具有至少95％同一性的序列。
70.如權利要求1-58中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中：所述抗met抗體包含seqid?no：23的重鏈氨基酸序列或與seq?id?no：23具有至少95％同一性的序列，以及seq?idno：24的輕鏈氨基酸序列或與seq?id?no：24具有至少95％同一性的序列。
71.如權利要求1-58中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中：所述抗met抗體包含seqid?no：45的重鏈氨基酸序列或與seq?id?no：45具有至少95％同一性的序列，以及seq?idno：46的輕鏈氨基酸序列或與seq?id?no：46具有至少95％同一性的序列。
72.如權利要求1-58中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中：所述抗met抗體包含seqid?no：47的重鏈氨基酸序列或與seq?id?no：47具有至少95％同一性的序列，以及seq?idno：46的輕鏈氨基酸序列或與seq?id?no：48具有至少95％同一性的序列。
73.如權利要求1至58中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中：
74.如權利要求1至58中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中：
75.如權利要求1至58中任一項所述的抗體-藥物綴合物，其中：
76.如權利要求1至58中任一項所述的抗體-...
【專利技術屬性】
技術研發人員：J·A·達萊西奧，陳卓亮，E·A·麥克尼爾，R·V·紐科姆，余冰，A·L·馬拉諾，M·M·格蘭達爾，V·科斯托瓦，F·羅凱蒂，T·諾瓦克，J·B·斯塔克，G·勒圖梅林布雷扎特，M·尚里翁，
申請(專利權)人：諾華股份有限公司，
類型：發明
國別省市：
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