【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及化合物，特別涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體是指查爾酮類衍生物、其藥物組合及其在抗癌(包括肺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、食管癌、肝癌、胰腺癌和炎癥)的藥物中應(yīng)用。
技術(shù)介紹
1、亞甲基四氫葉酸脫氫酶(methylenetetrahydrofolate?dehydrogenation,mthfd)是一碳代謝途徑中葉酸循環(huán)途徑的關(guān)鍵酶，在嘌呤合成和和氧化應(yīng)激等生物過程中起著關(guān)鍵的作用。mthfd含有四種同工酶，分別為mthfd1、mthfd2、mthfd1l和mthfd2l，其中mthfd1存在于細(xì)胞質(zhì)中，mthfd2、mthfd1l和mthfd2l都存在于線粒體中。
2、mthfd1是一種擁有5,10-亞甲基四氫葉酸脫氫酶、5,10-甲烯基四氫葉酸環(huán)水解酶和10-甲酰四氫葉酸合成酶活性的三功能酶。mthfd1在正常組織中高表達(dá)，其衍生的亞甲基四氫葉酸是細(xì)胞甲基化反應(yīng)的一碳來源，有利于同型半胱氨酸再甲基化。mthfd1l是一種單功能酶，具有10-甲酰基合成酶活性，在四氫葉酸的生成過程中起著不可或缺的角色，本身在維持葉酸的循環(huán)途徑起著十分重要的作用。mthfd1主要在神經(jīng)管和發(fā)育中的大腦中高度表達(dá)。因此，mthfd1l的缺失與神經(jīng)管異常和顱裂密切相關(guān)。
3、mthfd2是一種雙功能酶，具有脫氫酶/環(huán)水解酶活性，其最早是于1960年，由scrimgeour等人從腹水腫瘤細(xì)胞中提取煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad)依賴性亞甲基四氫葉酸脫氫酶。直到1985年，mejia從分化的細(xì)胞中檢測到并證實了
4、根據(jù)國家癌癥中心2024年報告，2022年我國惡性腫瘤發(fā)病情況估計肺癌發(fā)病人數(shù)為106.06萬，結(jié)直腸癌發(fā)病人數(shù)為51.71萬。2022年，我國肺癌死亡人數(shù)73.33萬人，結(jié)直腸癌死亡人數(shù)約為24萬人，目前，我國惡性腫瘤發(fā)病、死亡數(shù)持續(xù)上升，每年惡性腫瘤所致的醫(yī)療花費超過2200億，在男性中，肺癌和結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率都呈現(xiàn)上升趨勢，引發(fā)各界的關(guān)注。目前我國肺癌發(fā)病率每年增長26.9％，若不及時采取有效控制措施，預(yù)計至2025年，我國肺癌患者將達(dá)到100萬，成為世界第一“肺癌大國”。而卵巢癌是指生長在卵巢上的惡性腫瘤，其中約90％為卵巢原發(fā)性的癌，剩余為其它部位的原發(fā)性癌轉(zhuǎn)移到卵巢。由于卵巢癌早期缺少癥狀，即使有癥狀也非特異，篩查的作用有限，因此早期診斷比較困難，就診時大部分已為晚期且晚期病例療效不佳。因此，雖然卵巢癌的發(fā)病率低于宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌，但死亡率卻超過宮頸癌及子宮內(nèi)膜癌之和，高居婦科癌癥首位，是威脅婦女健康的重大疾患。密歇根大學(xué)北校區(qū)研究中心(ncrc)的生物醫(yī)學(xué)工程副教授deepak?nagrath和印第安納大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授xiongbin?lu開發(fā)了一種clim(通過代謝通量進(jìn)行附帶致死基因鑒定)方法，用于識別附帶致死基因并成功通過clim揭示了卵巢癌中的一個附帶致死基因(mthfd2)。研究人員在小鼠體內(nèi)證實了uqcr11–mthfd2基因?qū)Φ拈g接致死性，研究表明，通過抑制mthfd2蛋白的表達(dá)，可使小鼠中因uqcr11缺失的卵巢腫瘤完全緩解，抑制mthfd2基本上關(guān)閉了癌細(xì)胞的能量來源。基于mthfd2在腫瘤中高表達(dá)，抑制mthfd2的代謝過程已經(jīng)被越來越多的研究證明可以抑制癌細(xì)胞的惡行進(jìn)程，導(dǎo)致各種癌癥細(xì)胞的死亡，提高患者生存期。這些研究點明mthfd2或是靶向腫瘤治療的新藥物靶點。
5、此外，正如前文所述，mthfd家族在調(diào)控炎癥反應(yīng)、細(xì)胞分化、細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡和基因轉(zhuǎn)錄等生物過程中發(fā)揮著重要的作用。同時mthfd2相比其他mthfd家族基因是腫瘤治療最具有潛在力的靶點，可設(shè)計多種病理狀況，包括廣泛的癌癥和炎癥等。同時，目前尚無mthfd抑制途徑治療癌癥及其他與該途徑相關(guān)的疾病如炎性疾病等的藥物上市且已知的mthfd抑制劑選擇性差或者大多合成步驟復(fù)雜。因此，開發(fā)新的mthfd抑制劑化合物對于上述疾病尤其是肺癌、結(jié)直腸癌和乳腺癌的治療具有重要意義。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、本專利技術(shù)的目的是為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)中的缺失，提供可用于mthfd相關(guān)疾病的查爾酮類衍生物、其藥物組合及其應(yīng)用。
2、為了實現(xiàn)上述目的，本專利技術(shù)的第一方面提供了一種查爾酮類衍生物，其主要特點是，所述的查爾酮類衍生物的結(jié)構(gòu)式如通式(1)所示：
3、
4、式中，x選自o或s；
5、r1、r2、r3、r4、r5和a分別獨立選自：h、羥基、氨基、取代或未取代的c1-10烷基、取代或未取代的c1-10烷氧基、取代或未取代的c2-10烯基、取代或未取代的c2-6炔基、取代或未取代的c3-6環(huán)烷基、鹵素、腈基、硝基、羧基、取代或未取代的磺酸酯基、取代或未取代的酰胺、取代或未取代的酯基；或者，r2和r3或r3和r4連同和它們相連的碳原子一起形成含有1-3個選自o、n或s的雜原子或含烯基的5或6元環(huán)狀結(jié)構(gòu)；
6、r6、r7、r9和r10分別獨立選自：h、羥基、氨基、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c1-6烷氧基、取代或未取代的c2-10烯基、取代或未取代的酰胺、取代或未取代的酯基、鹵素、氨基、腈基、硝基、羧基；
7、r8為q選自：h、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c1-6烷氧基、取代或未取代的c2-6烯基、取代或未取代的c2-6炔基、取代或未取代的c3-6環(huán)烷基、取代或未取代的c5-10芳基或雜芳基、取代或未取代的磺酸酯基、取代或未取代的酯基、取代或未取代的酰胺；r11選自：h、羥基、鹵素、氰基、硝基、取代或未取代的含有1-2個選自n、o或s的雜原子的5-7元雜環(huán)、取代的c1-10的烷基、取代或未取代的c5-10芳基或雜芳基、取代或未取代的酰胺、取代或未取代的酯基；
8、2位碳與3位碳為碳碳單鍵或雙鍵的方式連接；
9、當(dāng)a為羥基或氨基時，可與2位碳成環(huán)，形成查爾酮衍生物：二氫黃酮、黃酮、黃酮醇和異黃酮等。
10、取代c1-10烷基、c1-10烷氧基、c2-10烯基、c2-6炔基、c3-6環(huán)烷基、磺酸酯基、酰胺、酯基、c5-10芳基或雜芳基的取代基分別獨立地選自氰基、鹵素、羥基、氨基、硝基、羧基、酯基、氧代、取代或未取代的烷本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點】
1.一種查爾酮類衍生物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、其混合物形式或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述的查爾酮類衍生物的結(jié)構(gòu)式如通式(1)所示：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的查爾酮類衍生物，其特征在于：取代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、磺酸酯基、酰胺、酯基、C5-10芳基或雜芳基的取代基分別獨立地選自氰基、鹵素、羥基、氨基、硝基、羧基、酯基、氧代、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的磺酸酯基、取代或未取代的酰胺、取代或未取代的酯基、取代或未取代的芳基中的一種或多種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的查爾酮類衍生物，其特征在于，R2和R4獨立選自：H、
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的查爾酮類衍生物，其特征在于，所述的查爾酮類衍生物選自以下化合物：
5.權(quán)利要求1至4中任一項所述的查爾酮類衍生物在制備MTHFD抑制劑的藥物中的應(yīng)用。
6.查爾酮類衍生物在制備MTHFD抑制劑的藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述的查爾酮類衍生物選自
7.一種藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項所述的查爾酮類衍生物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，以及任選藥學(xué)上可接受的載體。
8.權(quán)利要求7所述的藥物組合物在治療和/或預(yù)防MTHFD相關(guān)疾病藥物中的應(yīng)用。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的應(yīng)用，其特征在于，所述的MTHFD相關(guān)疾病為癌癥。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的癌癥包括肺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、食管癌、肝癌、胰腺癌和炎癥。
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種查爾酮類衍生物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、其混合物形式或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述的查爾酮類衍生物的結(jié)構(gòu)式如通式(1)所示：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的查爾酮類衍生物，其特征在于：取代c1-10烷基、c1-10烷氧基、c2-10烯基、c2-6炔基、c3-6環(huán)烷基、磺酸酯基、酰胺、酯基、c5-10芳基或雜芳基的取代基分別獨立地選自氰基、鹵素、羥基、氨基、硝基、羧基、酯基、氧代、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的磺酸酯基、取代或未取代的酰胺、取代或未取代的酯基、取代或未取代的芳基中的一種或多種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的查爾酮類衍生物，其特征在于，r2和r4獨立選自：h、
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的查爾酮類衍生物，其特征在于，所述的查爾酮類衍生物選自...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：黃瑾，馬磊，胡英杰，何向麗，廖晶晶，張婷婷，
申請(專利權(quán))人：華東理工大學(xué)，
類型：發(fā)明
國別省市：
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