【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及生物醫藥，具體涉及一種含sting激動劑的藥物組合物及其應用。
技術介紹
1、免疫調節分子sting在dna感應抗病毒免疫中起關鍵作用。在檢測到異常胞質dna和環gmp-amp（cgamp）時，它起著一個內源性激動劑的作用，這種物質由關鍵的細胞內先天傳感器cgas合成。sting的激活可以誘發促炎細胞因子和i型干擾素的產生，從而召集適應性免疫細胞以清除受損的宿主細胞。因此，sting在先天性和適應性免疫中起著核心作用。事實上，最近的研究證明，sting激動劑的瘤內給藥可以激活腫瘤微環境（tme）中的局部免疫，從而召集效應細胞來消除癌癥。
2、基于sting的新型抗癌免疫療法的開發已成為腫瘤免疫治療的一大熱點。研究表明環二核苷酸（cdn）類和非cdn類sting激動劑在鼠同系模型中顯示出有希望的腫瘤生長抑制，可以單獨使用或與其他免疫治療劑（如抗pd-1）聯合使用。盡管在臨床前研究中取得了顯著的效果，但在人體臨床試驗中觀察到的患者反應有限，可能是由于藥代動力學不穩定或sting等位基因的患者間異質性。此外，癌細胞中sting水平的失調通常與腫瘤免疫逃逸有關，這阻礙了腫瘤免疫監視。
3、目前，針對sting激動劑治療效果不理想的問題，現有技術主要采用以下幾種解決方案：（1）開發新型sting激動劑，通過結構優化提高其與sting蛋白的結合能力；（2）開發新型遞送系統，提高藥物在腫瘤部位的滯留時間；（3）與其他免疫檢查點抑制劑（如pd-1抗體）聯合使用。然而，這些方案仍然存在以下局限性，如新型sti
4、為了克服這些挑戰，已經開發了幾種cdn類和非cdn類sting激動劑，這些激動劑具有增強的藥代動力學穩定性，并且對幾種等位基因的sting具有更強大的結合親和力。雖然已經闡明了sting選擇性障礙的各種細胞機制，但可用的藥理學方法主要集中在基于結構的設計和sting激動劑的優化上。一方面新型開發的激動劑的人體安全性仍然是未知的，尤其是全身用藥或腫瘤注射藥物外溢帶來的免疫系統的過度激活為sting激動劑的臨床應用帶來了巨大的挑戰。另一方面，sting蛋白被激活后會迅速被溶酶體降解，這也導致了sting激動劑的使用劑量較大，產生副作用的機率更大。
5、因此，亟需開發一種新的策略來提高sting激動劑的治療效果。研究發現，sting蛋白被激活后會迅速被溶酶體降解，這是導致sting激動劑療效不理想的重要原因之一。如果能夠找到一種方法延緩sting蛋白的降解，可能會顯著提高sting激動劑的治療效果。基于這些見解，假設減緩腫瘤組織中細胞sting降解速度將增強sting激動劑免疫治療藥物的免疫腫瘤學療效，實現低劑量下sting激動劑治療效果。
6、有研究表明，sting?的配體依賴性和非配體依賴性激活都需要sting從內質網(er)易位到er-高爾基體中間區室(ergic)和高爾基體，之后招募tank結合激酶1(tbk1)，它激活干擾素調節因子3(irf3)-干擾素(ifn)?信號以及不依賴ifn的活動。sting也被募集到溶酶體進行降解，無論是在穩態時還是在激活和運輸后，這都會抑制下游ifn信號傳導。
7、因此，必須開發對應化合物與sting激動劑進行組合，減緩sting蛋白的降解，增強sting激動劑誘導的免疫治療效果，提高sting激動劑的治療效果和治療窗口。
技術實現思路
1、專利技術目的：本專利技術所要解決的技術問題是針對現有技術的不足，提供一種含sting激動劑的藥物組合物及其應用。本專利技術選擇npc1抑制劑作為sting激動劑的協同藥物，評估npc1抑制劑對sting下游信號通路的影響，通過多種腫瘤模型驗證確定npc1抑制劑與sting激動劑的聯合用藥方案以及聯合用藥的抗腫瘤效果。
2、為了解決上述技術問題，本專利技術公開了一種含sting激動劑的藥物組合物及其應用。本專利技術的一個目的在于niemann-pickc1(npc1)抑制劑與sting激動劑聯用，增強sting激動劑抗腫瘤效果的用途。基于這一思路，本專利技術提出了一種創新性的解決方案，將npc1抑制劑與sting激動劑聯用，增強sting激動劑抗腫瘤效果的用途。具體技術方案如下：
3、一種藥物組合物，所述藥物組合物包含sting激動劑和npc1抑制劑。
4、其中，所述的sting激動劑包括環二核苷酸類sting激動劑或非環二核苷酸類sting激動劑；優選地，所述的sting激動劑為環二核苷酸類sting激動劑，進一步優選為2’,3’-cgamp或3’,3’-cgamp，更優選為2’,3’-cgamp。
5、其中，所述的npc1抑制劑選自伊曲康唑、泊沙康唑或u18666a中的任意一種。
6、其中，所述藥物組合物包含2’,3’-cgamp和泊沙康唑。
7、其中，所述的藥物組合物中，sting激動劑和npc1抑制劑的質量比為1:1~20。優選地，質量比為1:14。
8、其中，所述的藥物組合物促進對cgas/sting通路的活化，增強細胞中ⅰ型干擾素的表達。優選地，所述的ⅰ型干擾素包括ifn-β。
9、優選地，所述的藥物組合物還包含藥學上可接受的載體。
10、進一步優選地，所述的藥物組合物呈固體制劑、口服液或注射劑形式。當本專利技術的藥物組合物制備成藥物制劑時，藥物制劑的劑型是注射給藥或口服給藥或吸入給藥的制劑，包括但不限于：注射用水針、注射用凍干粉、注射用乳劑、注射用混懸劑、脂質體注射劑、微球注射劑、納米粒注射劑、儲庫型控釋注射劑、凝膠型注射劑等；在注射裝置與包裝方面，包括單劑量/多劑量無針注射劑、粉末注射器、預裝型注射劑、粉末/液體預混型注射器、皮下植入用注射器等；包括但不限于片劑、口服液、散劑、沖劑、丸劑、緩釋型口服劑型等；吸入制劑包括但不限于噴霧劑、粉霧劑、霧化治療劑型、吸入干粉等。
11、第二方面，本專利技術提供了第一方面所述的藥物組合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。
12、其中，所述的腫瘤為黑色素瘤、結直腸癌腫瘤或乳腺癌腫瘤中的任意一種。
13、優選地，所述的抗腫瘤藥物中，所述的sting激動劑和npc1抑制劑為聯合用藥，sting激動劑和npc1抑制劑可以同時或者分開給藥；其中，所述的sting激動劑的給藥方式為注射或口服，所述的npc1抑制劑的給藥方式為注射或口服。優選地，所述的sting激動劑和npc1抑制劑分開給藥；其中，所述的sting激動劑的給藥方式為注射，npc1抑制劑的給藥方式為口服。
14、有益效果：
15、本專利技術所述的藥物組合物組分簡單、安全性高、使用方便，臨床實施可行性強，具有很強的社會意義與經濟效益。本專利技術的有益效果如下：
16、本專利技術本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含STING激動劑和NPC1抑制劑。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的STING激動劑為環二核苷酸類STING激動劑或非環二核苷酸類STING激動劑。
3.根據權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于，所述的STING激動劑為環二核苷酸類STING激動劑。
4.根據權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，所述的環二核苷酸類STING激動劑為2’,3’-cGAMP或3’,3’-cGAMP。
5.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的NPC1抑制劑選自伊曲康唑、泊沙康唑或U18666A中的任意一種。
6.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含2’,3’-cGAMP和泊沙康唑。
7.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物中，所述STING激動劑和所述NPC1抑制劑的質量比為1:1~20。
8.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物促進對cGAS/STING通
9.權利要求1~8任意一項所述的藥物組合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。
10.根據權利要求9所述的應用，其特征在于，所述的腫瘤為黑色素瘤、結直腸癌腫瘤或乳腺癌腫瘤中的任意一種。
...【技術特征摘要】
1.一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含sting激動劑和npc1抑制劑。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的sting激動劑為環二核苷酸類sting激動劑或非環二核苷酸類sting激動劑。
3.根據權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于，所述的sting激動劑為環二核苷酸類sting激動劑。
4.根據權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，所述的環二核苷酸類sting激動劑為2’,3’-cgamp或3’,3’-cgamp。
5.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的npc1抑制劑選自伊曲康唑、泊沙康唑或u18666a中...
【專利技術屬性】
技術研發人員：劉振廣，宋祖晨，周彥彤，王政，焦麗娜，
申請(專利權)人：南京農業大學，
類型：發明
國別省市：
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