【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及一種適合應用于生理環境中持續性粘附的可注射水凝膠的制備方法及其應用，屬于醫用粘合制劑。
技術介紹
1、水凝膠粘合劑作為帶有軟物質特性的一類粘合材料，在廣泛的濕性環境應用中起到關鍵作用，包括水下工業修復與機械運動、生理環境中的組織粘合與密封等。較呈現出粘彈性液體行為的粘合劑而言，水凝膠粘合劑可提供與基材更好的模量匹配和傳輸性能。大多數傳統的堅韌水凝膠由于與基質表面之間缺乏高分子界面錨定作用或是被水合層破壞了界面相互作用，從而呈現較差的粘合能力。特別是當水凝膠粘合劑在濕性環境中直接應用，或者長期應用后，這樣的劣勢尤為明顯。為了解決上述問題，需要以下兩種效應的協同作用。一方面，應當保證水凝膠基質的低水合溶脹，使其難以遭受水合破壞，從而呈現出長期穩定的機械性能。另一方面，在濕性環境中直接應用時，必須通過水凝膠粘合劑的聚合物網絡或表界面微圖案化等策略移除界面水化層，同時在粘附界面建立共價鍵合。
2、由于含有豐富的官能羧基可作為多結合位點，粘附能極強的丙烯酸鎂已經在工業粘合劑領域被廣泛使用，選擇丙烯酸鎂作為水凝膠主體成分是極具吸引力的。但是，聚丙烯酸鎂（pamg）單網絡水凝膠的水下長期粘附效果并不理想。因此，尋求非共價交聯的物理網絡，與聚丙烯酸鎂結合構建帶有“犧牲鍵”理論的物理-化學雙網絡凝膠，作為一類雙重增強聚合物網絡的材料，為維持甚至是增強長期應用于濕性環境中的粘合材料的機械性能提供了可能。殼聚糖（cs）是迄今為止發現的唯一兼具生物相容性和生物降解性的堿性多糖，在一價陰離子鹽溶液中簡單處理后可生成鏈纏結網絡。c
技術實現思路
1、專利技術目的：針對現有醫用粘合劑在長期濕性環境中粘附能力大幅度下降的缺陷，本專利技術的目的是提供一種可注射水凝膠、其制備方法及其應用，以丙烯酸鎂，羧甲基殼聚糖（cmcs）和植酸（pa）為主要成分的共混溶液制備了化學-物理交聯的雙網絡水凝膠，作為粘合劑材料。其中的共價交聯來源于自由基聚合反應構建的聚丙烯酸網絡，非共價交聯分別來源于互穿網絡中各組分間的氫鍵和靜電相互作用，以及在生理環境的應用過程中由于鹽析效應、屏蔽的靜電斥力和增強的疏水鏈間相互作用而逐步誘導形成的羧甲基殼聚糖鏈纏結網絡。此外凝膠中含有的植酸強螯合能力可以和蛋白質形成更穩定的電價鍵。協同不易受溶脹影響的耗散基質和多重鍵合的粘附界面，可實現水凝膠粘合劑在生理環境中的長期穩定粘附能力。
2、技術方案：為了實現上述目的，本專利技術采用以下技術方案：
3、一種可注射水凝膠，是以丙烯酸鎂，羧甲基殼聚糖和植酸為主要成分的共混溶液構建的化學-物理交聯的雙網絡水凝膠，其中的共價交聯來源于自由基聚合反應構建的聚丙烯酸網絡，非共價交聯分別來源于互穿網絡中各組分間的氫鍵和靜電相互作用，以及在生理環境的應用過程中由于鹽析效應、屏蔽的靜電斥力和增強的疏水鏈間相互作用而逐步誘導形成的羧甲基殼聚糖鏈纏結網絡；植酸借助強螯合能力，和蛋白質形成更穩定的電價鍵；協同不易受溶脹影響的耗散基質和多重鍵合的粘附界面，可實現水凝膠粘合劑在生理環境中的長期穩定粘附能力。
4、本專利技術提供的一種可注射水凝膠的制備方法，包括以下步驟：
5、步驟一：?將氫氧化鎂粉末分散在去離子水當中，后加入丙烯酸溶液，制備得到10~50?wt%的丙烯酸鎂溶液。
6、步驟二：?將羧甲基殼聚糖粉末和現配的交聯劑溶液溶解于步驟一所述水溶液，充分攪拌均勻，配置成羧甲基殼聚糖-交聯劑-丙烯酸鎂水溶液。
7、羧甲基殼聚糖的取代度≥80%，濃度為1.0~5.0wt%；交聯劑為n,?n’-亞甲基雙丙烯酰胺（mbam），溶液濃度為20mg/ml，交聯劑溶液與丙烯酸單體的體積比例為0~1:8且大于0。
8、步驟三：將0~50?wt%且大于0的植酸溶液逐滴加入上述步驟二所配置的溶液當中，攪拌10~40min，配置成水凝膠的前體溶液，通過調節植酸的加入量來調控水凝膠的機械強度。
9、步驟四：?將步驟三所述凝膠的前體溶液在水浴加熱，逐滴加入現配制的引發劑溶液（引發劑為過硫酸銨），升高至50~70℃，后持續攪拌10～40min以將溶液中的組分分散均勻，等待其聚合完成。
10、所得可注射水凝膠用作快速止血材料的應用，是將水凝膠直接粘附于出血組織表面，即可獲得能夠在生理環境中持續作用的水凝膠-組織粘附界面。所述的出血在其中一個實施例中是肝臟出血，是將水凝膠直接粘附于出血組織表面。
11、本專利技術的原理如下：為了突破水合破壞的壁壘，積極有效地利用生理環境的鹽溶液，提高其溶解性，并且增加該凝膠的可注射性，專利技術人將殼聚糖上的羥基取代為羧基，得到羧甲基殼聚糖，羧甲基殼聚糖具有更好的促凝血以及減少疤痕形成的優勢。構建聚丙烯酸鎂-羧甲基殼聚糖雜化水凝膠，可為水凝膠的濕性粘附提供顯著優勢。為了進一步提升雙網絡水凝膠基質的粘附強度，選擇引入植酸（pa）。植酸由肌醇環上的六個相同的磷酸基團組成。?pa含有大量電負性氧，具有很強的電負性，很容易與組織上的-nh2反應，形成穩定的電價鍵，防止降解；植酸具有強螯合性，易于與mg2+、ca2+等二價陽離子以及fe3+等三價陽離子螯合形成更穩定配位鍵，因此，通過調控植酸含量來控制溶液的ph值，控制它在溶液里與mg2+配位形成植酸鎂控制其結構強度。而且因為它易于螯合?fe3+和蛋白質，更利于促進止血以及增強其粘附性能。綜上，協同不受溶脹影響的耗散基質和多重鍵合的粘附界面，可實現水凝膠的可注射性，以及在生理環境中的長期穩定粘附能力。
12、有益效果
13、1、本專利技術制備的水凝膠基質，在干燥和生理環境中可實現對不同表面（包括工程固體和組織）的快速高強粘附和可重復性粘附。
14、2、在粘附界面引入植酸，可顯著提升水凝膠粘合劑的濕性環境（水下）粘附能力。協同不易受溶脹影響的耗散基質和多重鍵合的粘附界面，可實現水凝膠粘合劑在生理環境中的長期穩定粘附能力。
15、3.本專利技術制備的水凝膠基質中，植酸和羧甲基殼聚糖的協同作用，可以提高本產品結構強度、機械性能，使其可以適應更多的應用環境。
16、4、本專利技術制備的水凝膠基質在空氣和模擬生理環境中對于多種組織表面均實現高爆破壓力。此外，其對大鼠體外肝臟出血模型具有顯著的快速止血效果。
17、5、本專利技術制備的水凝膠，原料易得，只需將前體溶液與引發劑原位聚合即可制備，制備工藝簡單迅速，易于操作、控制及大規模工業化生產，具有廣闊的應用前景。
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1.一種可注射水凝膠，其特征在于，是以丙烯酸鎂，羧甲基殼聚糖和植酸為主要成分的共混溶液構建的化學-物理交聯的雙網絡水凝膠，其中的共價交聯來源于自由基聚合反應構建的聚丙烯酸網絡，非共價交聯分別來源于互穿網絡中各組分間的氫鍵和靜電相互作用，以及在生理環境的應用過程中由于鹽析效應、屏蔽的靜電斥力和增強的疏水鏈間相互作用而逐步誘導形成的羧甲基殼聚糖鏈纏結網絡；植酸借助強螯合能力和蛋白質形成更穩定的電價鍵；協同不易受溶脹影響的耗散基質和多重鍵合的粘附界面，實現水凝膠在生理環境中的長期穩定粘附力。
2.權利要求1所述的一種可注射水凝膠的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
3.?根據權利要求1所述的可注射水凝膠的制備方法，其特征在于，所述的步驟二中丙烯酸鎂溶液的濃度為10~50?wt%；羧甲基殼聚糖的取代度≥80%，濃度為1.0~5.0?wt%；交聯劑為N,?N′-亞甲基雙丙烯酰胺，溶液濃度為20?mg/mL，交聯劑溶液與丙烯酸單體溶液的體積比為0~1:8且大于0。
4.根據權利要求1所述的可注射水凝膠的制備方法，其特征在于，所述的步驟四中水凝膠前體溶液加
5.權利要求1所述的可注射水凝膠用作快速止血材料的應用。
6.權利要求1所述的可注射水凝膠在生理環境下用作組織粘附材料的應用。
7.根據權利要求5所述的應用，其特征在于，是將水凝膠直接粘附于出血組織表面。
8.根據權利要求6所述的應用，其特征在于，是將水凝膠直接粘附于組織表面，獲得能夠在生理環境中持續作用的水凝膠-組織粘附界面。
...【技術特征摘要】
1.一種可注射水凝膠，其特征在于，是以丙烯酸鎂，羧甲基殼聚糖和植酸為主要成分的共混溶液構建的化學-物理交聯的雙網絡水凝膠，其中的共價交聯來源于自由基聚合反應構建的聚丙烯酸網絡，非共價交聯分別來源于互穿網絡中各組分間的氫鍵和靜電相互作用，以及在生理環境的應用過程中由于鹽析效應、屏蔽的靜電斥力和增強的疏水鏈間相互作用而逐步誘導形成的羧甲基殼聚糖鏈纏結網絡；植酸借助強螯合能力和蛋白質形成更穩定的電價鍵；協同不易受溶脹影響的耗散基質和多重鍵合的粘附界面，實現水凝膠在生理環境中的長期穩定粘附力。
2.權利要求1所述的一種可注射水凝膠的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
3.?根據權利要求1所述的可注射水凝膠的制備方法，其特征在于，所述的步驟二中丙烯酸鎂溶液的濃度為10~50?wt%；羧甲基殼聚糖...
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