【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于生物檢測領(lǐng)域，涉及一種基于血漿表觀修飾的5hmc肝內(nèi)膽管癌療效預(yù)測模型和包含該模型的用于檢測肝內(nèi)膽管癌患者靶免化治療敏感性的試劑盒。
技術(shù)介紹
1、肝內(nèi)膽管癌(intrahepatic?cholangiocarcinoma，icca)是一類起源于二級肝內(nèi)膽管上皮細胞、僅次于肝細胞癌(hepatocellular?carcinoma，hcc)的第二常見的原發(fā)性肝癌，占原發(fā)性肝癌10％～15％，發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)呈明顯上升趨勢。icca早期常無明顯癥狀，大多數(shù)病人初診即是晚期，失去手術(shù)機會。對于小部分(<20％)早期icca，根治性手術(shù)切除(包括肝移植)是最佳治療方式，但術(shù)后1年復發(fā)率高達50％。對于大多數(shù)晚期icca病人，吉西他濱+奧沙利鉑聯(lián)合侖伐替尼及特瑞普利單抗的靶免化多藥聯(lián)合治療方案可將icca中位生存時間延長至22.5個月，客觀反應(yīng)率可達80％，但依然存在不少療效較差的患者。因此構(gòu)建該靶免化治療方案的療效預(yù)測模型對于患者的治療方案選擇有重要臨床價值。
2、dna甲基化(dnamethylation)是表觀遺傳領(lǐng)域中非常重要的研究方向，它能引起染色質(zhì)結(jié)構(gòu)、dna構(gòu)象、dna穩(wěn)定性及dna與蛋白質(zhì)相互作用方式的改變，從而控制基因表達，具有非常重要的生物學意義。5-甲基胞嘧啶(5-methylcytosine，5mc)是真核生物中最常見的dna甲基化修飾。5mc羥甲基化生成的5hmc(5-hydroxymethylcytosine，5-hmc，5-羥甲基胞嘧啶)是5mc去甲基化過程中產(chǎn)生的重要的
3、專利文獻cn201910026672.2公開了一種基于表觀修飾的5hmc多分子標志物結(jié)直腸癌早期診斷模型，所檢測的基因標志物包括：gbx2，fam84a，fam25b，lce1f，fbxl7，dbx1，krtap27-1，al353791.1，cebpd，ltb4r2，rp4-583p15.14，or5b2，rprm，rnase4，insl5，aurkc，l36a，ac017081.1，spa17，nbpf12，fabp1，cst8。通過高通量測序檢測結(jié)直腸癌基因標志物中5-hmc的含量，從而判定胰腺癌是否存在。專利文獻cn201910583680.7公開了一種用于預(yù)測轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)化治療療效的基因集，其包括人類基因組中的下述10個基因位點：c18orf42、or10v1、atoh1、ac140061.12、tmem26、krtap4-2、pdk4、spag11b、sec31b、lilra5，這些基因位點的5hmc表觀修飾水平預(yù)示轉(zhuǎn)化治療療效，采用該基因集建立的數(shù)學模型可用于預(yù)測肝轉(zhuǎn)移灶不可切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)化治療療效，幫助醫(yī)生確定轉(zhuǎn)化治療方案，實施精準醫(yī)療。然而，目前臨床上還缺乏有效的診斷手段用來判定哪些肝內(nèi)膽管癌患者對靶免化治療治療具有敏感性，導致無法對其制定個性化診療方案、實施精準醫(yī)療。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、本研究組探索了可能用于預(yù)測肝內(nèi)膽管癌靶免化療效的生物標志物，包括篩選蛋白質(zhì)和基因，最終發(fā)現(xiàn)三個基因位點adamts12、pp2d1和fign的5hmc化與肝內(nèi)膽管癌患者對靶免化治療敏感度存在一定關(guān)系，三者組成的集合能夠用于預(yù)測肝內(nèi)膽管癌患者是否對靶免化治療敏感，我們首次構(gòu)建了基于血漿表觀修飾的5hmc預(yù)測肝內(nèi)膽管癌靶免化療效預(yù)測模型，類似的預(yù)測模型尚未見報道。因此，本專利技術(shù)包括如下技術(shù)方案：
2、本專利技術(shù)的第一個方面提供了一種用于建立肝內(nèi)膽管癌靶免化治療敏感性預(yù)測模型的基因組合(物)，其特征在于，包括下述基因、或者由下述基因組成：adamts12、pp2d1和fign。
3、這三個基因位點之間似乎不相關(guān)，但三者組合起來就能形成用于評估肝內(nèi)膽管癌患者對靶免化治療敏感性的生物標志物集合，這三個基因位點的5hmc表觀修飾水平可以預(yù)示靶免化治療療效。
4、在一種實施方式中，上述靶免化治療是指藥物侖伐替尼+pd1單抗+吉西他濱+奧沙利鉑的聯(lián)合給藥。
5、優(yōu)選地，上述基因是5hmc修飾即5hmc化的基因adamts12、pp2d1和fign。
6、本專利技術(shù)的第二個方面提供了如上所述的基因組合(物)在建立肝內(nèi)膽管癌靶免化治療敏感性預(yù)測模型中的用途。即，如上所述的基因組合(物)可以用于肝內(nèi)膽管癌患者對靶免化治療敏感性的評估和預(yù)測。
7、本專利技術(shù)的第三個方面提供了一種肝內(nèi)膽管癌靶免化治療敏感性預(yù)測模型，其為如下式(1)所示的數(shù)學模型：
8、
9、其中：x＝w1y1+w2y2+w3y3+b；w是每個特征權(quán)重，此為每個基因的權(quán)重，y是每個特征的值，此處為各位點上的5hmc水平；score為評分；b為常數(shù)項，為8.21534438；y1、y2和y3分別是所述3個基因位點的5hmc水平即表達量，即y1對應(yīng)于adamts12、y2對應(yīng)于pp2d1、y3對應(yīng)于fign；w1、w2和w3分別是對應(yīng)于所述3個基因位點的權(quán)重因子，即w1是adamts12的權(quán)重因子、w2是pp2d1的權(quán)重因子、w3是fign的權(quán)重因子。w1是0.059264；w2是-0.958907、w2是0.056951；
10、判斷肝內(nèi)膽管癌靶免化治療敏感性的分界標準是：當score大于0.5時，判定為患者對靶免化治療不敏感、耐藥或者治療抵抗，不適用靶免化治療；相反，當score小于等于0.5時，判定為治療敏感，適用靶免化治療。
11、上述數(shù)學模型/數(shù)學公式是使用正交驗證及彈性網(wǎng)絡(luò)建模得到的計算評分公式。
12、上述肝內(nèi)膽管癌靶免化治療敏感性預(yù)測模型中所述靶免化治療是指藥物侖伐替尼+pd1單抗+吉西他濱+奧沙利鉑的聯(lián)合給藥。
13、優(yōu)選地，上述肝內(nèi)膽管癌靶免化治療敏感性預(yù)測模型中的所述5hmc水平是指血漿中基因adamts12、pp2d1和fign的5hmc水平/表達量。
14、上述5hmc水平是通過5hmc-seal技術(shù)檢測的患者血漿中3個特征基因adamts12、pp2d1和fign的5hmc水平。
15、可選地，上述肝內(nèi)膽管癌靶免化治療敏感性預(yù)測模型可以通過編程、通過數(shù)學軟件包形式被輸入計算機、基因檢測裝置比如illumina測序平臺、血液檢測設(shè)備或者人工智能(ai)醫(yī)療系統(tǒng)，從而預(yù)測患者是否對靶免化治療敏感，方本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
1.一種用于建立肝內(nèi)膽管癌靶免化治療敏感性預(yù)測模型的基因組合物，其特征在于，包括下述基因、或者由下述基因組成：ADAMTS12、PP2D1和FIGN。
2.如權(quán)利要求1所述的基因組合物，其特征在于，所述靶免化治療是指藥物侖伐替尼+PD1單抗+吉西他濱+奧沙利鉑的聯(lián)合給藥。
3.如權(quán)利要求1所述的基因組合物，其特征在于，所述基因是5hmC修飾即5hmC化的基因ADAMTS12、PP2D1和FIGN。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項所述的基因組合物在建立肝內(nèi)膽管癌靶免化治療敏感性預(yù)測模型中的用途。
5.一種肝內(nèi)膽管癌靶免化治療敏感性預(yù)測模型，其為如下式(1)所示的數(shù)學模型：
6.權(quán)利要求5所述的肝內(nèi)膽管癌靶免化治療敏感性預(yù)測模型，其特征在于，所述靶免化治療是指藥物侖伐替尼+PD1單抗+吉西他濱+奧沙利鉑的給藥。
7.權(quán)利要求5所述的肝內(nèi)膽管癌靶免化治療敏感性預(yù)測模型，其特征在于，所述5hmc水平是指血漿中基因ADAMTS12、PP2D1和FIGN的5hmc水平。
8.權(quán)利要求5所述的肝內(nèi)膽管癌靶免化治療
9.一種檢測肝內(nèi)膽管癌患者靶免化治療敏感性的試劑盒，其特征在于，包括：用于從生物樣本中采集DNA和/或RNA的工具和試劑；
10.如權(quán)利要求1所述的試劑盒，其特征在于，所述生物樣本選自機體組織、全血、血漿、血清、唾液、口腔黏膜、鼻咽分泌物、組織液、體液、尿液，優(yōu)選血漿。
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種用于建立肝內(nèi)膽管癌靶免化治療敏感性預(yù)測模型的基因組合物，其特征在于，包括下述基因、或者由下述基因組成：adamts12、pp2d1和fign。
2.如權(quán)利要求1所述的基因組合物，其特征在于，所述靶免化治療是指藥物侖伐替尼+pd1單抗+吉西他濱+奧沙利鉑的聯(lián)合給藥。
3.如權(quán)利要求1所述的基因組合物，其特征在于，所述基因是5hmc修飾即5hmc化的基因adamts12、pp2d1和fign。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項所述的基因組合物在建立肝內(nèi)膽管癌靶免化治療敏感性預(yù)測模型中的用途。
5.一種肝內(nèi)膽管癌靶免化治療敏感性預(yù)測模型，其為如下式(1)所示的數(shù)學模型：
6.權(quán)利要求5所述的肝內(nèi)膽管癌靶免化治療敏感性預(yù)測模型，其特征在于，所述...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：樊嘉，周儉，施國明，孟獻龍，陸佳成，
申請(專利權(quán))人：復旦大學附屬中山醫(yī)院，
類型：發(fā)明
國別省市：
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