【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體是涉及一種美沙拉嗪腸溶緩釋微粒及其制備方法。
技術(shù)介紹
1、美沙拉嗪(mesalazine，msz)是一種水楊酸類衍生物，為白色或淡粉色粉末，易溶于熱水，溶于鹽酸，微溶于冷水和乙醇中，熔點275～280℃，化學(xué)式c7h7no3，分子量153.135，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：
2、
3、美沙拉嗪在臨床上已經(jīng)被英國胃腸病學(xué)會炎癥性腸病組劃為輕、中度活動性uc有效的一線治療(a級)藥物，通過抑制前列腺素合成酶的活性，減少前列腺素的生成，發(fā)揮強大的抗炎作用。美沙拉嗪具有廣闊的市場前景，據(jù)qyresearch發(fā)布的最新報告預(yù)測，至2029年，全球美沙拉嗪市場規(guī)模將達到2.1億美元，并以4.4％的年復(fù)合增長率(cagr)持續(xù)增長。但美沙拉嗪的半衰期短，僅為0.5～2h，一天需服藥多次。并且不加任何緩釋腸溶處理，大部分會被胃和小腸吸收，只有大約20％的藥物能到達回腸末端和結(jié)腸，這使得病灶部位的美沙拉嗪含量較低，難以達到治療效果。
4、輝凌制藥生產(chǎn)的美沙拉秦緩釋片(商品名：頗得斯安)，采用乙基纖維素包衣片劑，利用乙基纖維素緩釋作用避免美沙拉嗪在前段胃腸道的大量釋放。乙基纖維素胃酸中不穩(wěn)定，片劑只能吞服，不可嚼碎。因此包衣片劑，膠囊劑存在老人、兒童及吞咽困難患者的用藥依從性問題。
5、為了改善美沙拉嗪制劑的口感、用藥依從性，美沙拉嗪緩釋顆粒(商品名：艾迪莎)，采用包被控釋材料eudragit-l和eudragit-s使美沙拉嗪得以通過上消化道以有效濃度到達遠端腸管，且艾迪
6、目前常用的制粒技術(shù)主要為流化床制粒、噴霧干燥法制粒和擠出滾圓法制粒。其中，流化床制粒通過將粘合劑溶液霧化噴至流化狀態(tài)的藥物粉末上，使之相互粘結(jié)形成顆粒，該法制得的微粒粒徑通常在200～700μm之間，但微粒圓整度較差，結(jié)構(gòu)疏松，機械強度較低。噴霧干燥法通過將液體物料分散成霧滴，使其與熱空氣接觸除去溶劑形成微粒，制得微粒的粒徑與霧滴大小及藥液粘性有關(guān)，該法可制得1～300μm之間的微粒，但制粒過程中需控制顆粒干燥速度、風(fēng)速、溫度、噴霧速度等多種工藝參數(shù)，微粒的粒徑較難控制。擠出滾圓法制得的微粒粒徑受篩板孔徑限制，通常微粒粒徑越小，機械強度越差，僅適用于300～3000μm之間的含藥微丸的制備。
7、公開號為cn112494461a公開了一種美沙拉嗪腸溶緩釋藥物組合物，包括腸溶緩釋微丸和空心膠囊；所述微丸由丸芯、隔離層、腸溶層組成；所述丸芯所占質(zhì)量比為50％～60％，所述隔離層占25％～35％，所述腸溶層占10％～15％。同時還公開了美沙拉嗪腸溶緩釋微丸的制備方法，該方法首先將美沙拉嗪和載藥丸輔料采用擠出滾圓的方式制得載藥丸芯，再利用流化床技術(shù)在載藥丸上包制緩釋層、腸溶層得到包衣微丸，制得美沙拉嗪腸溶緩釋微丸；其含藥微丸過18～20目篩篩選，微丸粒徑較大，未能達到粒子徑<200μm的口服無沙礫感目標。
8、公開號為cn105616386a公開了一種治療腸病的延緩和延長釋放的微丸制劑，該制劑的主要活性成分為美沙拉嗪；該微丸制劑具有緩釋丸芯和外層功能性包衣層，所述緩釋丸芯中含重量百分比為0.5％～5.0％的使丸芯起緩釋作用的親水性粘合劑基質(zhì)hpmc，所述功能性包衣層為單獨的腸溶包衣層。同時還公開了治療腸病的延緩和延長釋放的微丸制劑，該方法首先將美沙拉嗪和hpmc采用擠出滾圓的方式制得緩釋丸芯，再利用流化床技術(shù)在緩釋丸芯包制功能性腸溶包衣層后，制得微丸制劑。但擠出滾圓法工藝難度大，工藝較復(fù)雜，放大生產(chǎn)具有一定困難。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、為了解決上述技術(shù)問題，本專利技術(shù)提供了一種美沙拉嗪腸溶緩釋微粒的制備方法，通過w/o/w復(fù)乳法制得的美沙拉嗪含藥丸芯，再對含藥丸芯進行流化床包衣，該方法制得的美沙拉嗪含藥丸芯的圓整度高、機械強度高，最終制得的美沙拉嗪腸溶緩釋微粒腸溶緩釋效果好，且微粒粒徑<200μm，口服時無砂礫感，可以提高吞咽困難患者的用藥依從性。
2、一種美沙拉嗪腸溶緩釋微粒的制備方法，包括以下步驟：
3、(1)制備美沙拉嗪含藥丸芯：將美沙拉嗪藥物溶解于內(nèi)水相中得到內(nèi)水相溶液，載體材料溶解于有機相中得到有機相溶液；在剪切條件下，將內(nèi)水相溶液加入有機相溶液中形成w/o初乳，再將w/o初乳倒入含有乳化劑的外水相溶液中，攪拌使乳液固化，過濾、洗滌、干燥后得到美沙拉嗪含藥丸芯；所述有機相和水不混溶；
4、(2)分別配制緩釋層包衣液和腸溶層包衣液，對步驟(1)中得到的美沙拉嗪含藥丸芯采用流化床依次進行緩釋層和腸溶層的包制，得到美沙拉嗪腸溶緩釋微粒。
5、本專利技術(shù)中，通過w/o/w復(fù)乳法制粒，能夠制備得到粒徑可控(50～150μm)、機械強度較高的球形微粒作為含藥丸芯，其分散性好、圓整度高、機械強度高，在流化包衣過程中形狀仍保持完整，便于后續(xù)流化床包衣的進行。
6、優(yōu)選地，步驟(1)中，所述的載體材料為乙基纖維素。
7、乙基纖維素是一種無毒無刺激、熱穩(wěn)定性好，在體內(nèi)具有良好的生物相容性和生物降解性、良好的成膜性的半合成高分子材料。乙基纖維素不溶于水，成膜機械性能好，是一種理想的藥物緩釋載體材料，以乙基纖維素為載體，可以實現(xiàn)較為緩慢的釋放藥物、推遲部分水溶性藥物的溶解時間、維持人體內(nèi)適宜的血藥濃度，達到緩釋的目的。
8、優(yōu)選地，步驟(1)中，所述的有機相為三氯甲烷、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一種。
9、優(yōu)選地，步驟(1)中，所述的乳化劑為十二烷基硫酸鈉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮中的一種。
10、進一步優(yōu)選地，所述的載體材料為乙基纖維素，有機相為二氯甲烷，乳化劑為聚乙烯醇。
11、優(yōu)選情況下，使用乙基纖維素、二氯甲烷和聚乙烯醇通過w/o/w復(fù)乳法制得的美沙拉嗪含藥丸芯的載藥較高、圓整度高、機械強度高。
12、優(yōu)選地，步驟(1)中，所述的美沙拉嗪與載體材料的重量比為1：1～2。
13、優(yōu)選情況下，美沙拉嗪和載體材料的重量比在上述范圍時，載體材料形成的有機相溶液能夠完全包裹內(nèi)水相，防止內(nèi)水相流失到外水相，且在該范圍時，制得的美沙拉嗪含藥丸芯的流動性較好，載藥量較高。
14、優(yōu)選地，步驟(1)中，所述的有機相溶液中的載體材料濃度為0.05～0.12g/ml。
15、優(yōu)選情況下，載體材料的濃度在上述范圍時，能夠形成致密的膜，從而有效阻擋內(nèi)水相藥物的擴散，載藥量較高。
16、優(yōu)選地，步驟(1)中，所述的初乳和外水相溶液的體積比為1:20～50。
17、美沙拉嗪為水溶性藥物，溶解度會隨著溶劑的增加而增大，外水相溶液的體積在本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
1.一種美沙拉嗪腸溶緩釋微粒的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的美沙拉嗪腸溶緩釋微粒的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述的載體材料為乙基纖維素；所述的有機相為三氯甲烷、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一種；所述的乳化劑為十二烷基硫酸鈉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的美沙拉嗪腸溶緩釋微粒的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述的美沙拉嗪與載體材料的重量比為1：1～2；所述的有機相溶液中的載體材料濃度為0.05～0.12g/mL。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的美沙拉嗪腸溶緩釋微粒的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述的初乳和外水相溶液的體積比為1:20～50；所述的外水相溶液中的乳化劑濃度為0.05～1.5w/v％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的美沙拉嗪腸溶緩釋微粒的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，所述的緩釋層包衣液為含有緩釋層包衣材料、第一增塑劑和抗粘劑的混合溶液；所述緩釋層包衣材料為乙基纖維素或甲基丙烯酸共聚物，所述第一增塑劑為鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸三乙酯和聚乙二醇400，所
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的美沙拉嗪腸溶緩釋微粒的制備方法，其特征在于，按重量份計，所述的緩釋層包衣液中含有30～35份的乙基纖維素、3～6份的鄰苯二甲酸二丁酯和3～6份的山崳酸甘油酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的美沙拉嗪腸溶緩釋微粒的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，所述的腸溶層包衣液為含有腸溶層包衣材料、第二增塑劑和抗粘劑的混合溶液；所述腸溶層包衣材料為甲基丙烯酸共聚物，所述第二增塑劑為鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸三乙酯和聚乙二醇400，所述抗粘劑為山崳酸甘油酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的美沙拉嗪腸溶緩釋微粒的制備方法，其特征在于，按重量份計，所述的含有60～65份的甲基丙烯酸共聚物、6～10份的檸檬酸三乙酯和6～10份的山崳酸甘油酯。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的美沙拉嗪腸溶緩釋微粒的制備方法，其特征在于，所述的美沙拉嗪腸溶緩釋微粒的粒徑為50～200μm。
10.根據(jù)權(quán)利要求1～9所述的制備方法制得的美沙拉嗪腸溶緩釋微粒。
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種美沙拉嗪腸溶緩釋微粒的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的美沙拉嗪腸溶緩釋微粒的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述的載體材料為乙基纖維素；所述的有機相為三氯甲烷、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一種；所述的乳化劑為十二烷基硫酸鈉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的美沙拉嗪腸溶緩釋微粒的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述的美沙拉嗪與載體材料的重量比為1：1～2；所述的有機相溶液中的載體材料濃度為0.05～0.12g/ml。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的美沙拉嗪腸溶緩釋微粒的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述的初乳和外水相溶液的體積比為1:20～50；所述的外水相溶液中的乳化劑濃度為0.05～1.5w/v％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的美沙拉嗪腸溶緩釋微粒的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，所述的緩釋層包衣液為含有緩釋層包衣材料、第一增塑劑和抗粘劑的混合溶液；所述緩釋層包衣材料為乙基纖維素或甲基丙烯酸共聚物，所述第一增塑劑為鄰苯二甲酸二...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：胡富強，朱圓，袁弘，孟廷廷，
申請(專利權(quán))人：浙江大學(xué)，
類型：發(fā)明
國別省市：
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