【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
：本專利技術(shù)涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及去亞甲基小檗堿在制備預(yù)防或治療痛風(fēng)藥物中的應(yīng)用。
技術(shù)介紹
0、技術(shù)背景：
1、痛風(fēng)(gout)是一種尿酸單鈉晶體沉積導(dǎo)致的無菌性關(guān)節(jié)炎，影響著全世界超過5500萬的患者。痛風(fēng)發(fā)作會引發(fā)劇烈疼痛，可發(fā)生在關(guān)節(jié)或關(guān)節(jié)周圍組織，多發(fā)于下肢關(guān)節(jié)，尤其是足部關(guān)節(jié)，其中第一跖趾關(guān)節(jié)是最常見的發(fā)病部位。痛風(fēng)發(fā)作的同時伴隨不同程度的腫脹、發(fā)熱，導(dǎo)致受影響區(qū)域的功能受到嚴重限制，行走困難，一些患有持續(xù)性高尿酸血癥的人還會發(fā)展為慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和結(jié)構(gòu)性關(guān)節(jié)損傷。
2、尿酸鈉晶體在發(fā)病部位的沉積是痛風(fēng)的典型特征，但其發(fā)病機制復(fù)雜，尚不完全清楚，是多種免疫細胞和滑膜細胞、軟骨細胞以及其他關(guān)節(jié)周圍組織細胞相互作用的結(jié)果，主要表現(xiàn)為炎癥細胞浸潤、滑膜細胞增生、軟骨組織損傷等。在痛風(fēng)發(fā)病區(qū)域組織中，通常存在較高水平的炎癥因子，如il-1β，這些炎癥因子可以誘導(dǎo)細胞的募集及樹突狀細胞、巨噬細胞、中性粒細胞的活化。il-1β的增多可能與nlrp3炎癥小體通路的激活相關(guān)，巨噬細胞受尿酸鈉晶體刺激，nlrp3炎癥小體、接頭蛋白asc蛋白表達增加，進而促進分泌il-1β。il-1β的分泌與招募中性粒細胞等炎性細胞相關(guān)，并造成進一步的炎癥反應(yīng)。同時此過程中伴有氧化損傷。
3、目前針對急性痛風(fēng)發(fā)作的治療藥物，主要通過抑制炎癥反應(yīng)來減輕發(fā)病時患者的疼痛反應(yīng)。常用藥物如強的松、吲哚美辛、秋水仙堿等。這些藥物有不同程度的不良反應(yīng)，如吲哚美辛有較嚴重的胃腸道不良反應(yīng)，糖皮質(zhì)激素類藥物如強的松有誘發(fā)糖尿病的
4、去亞甲基小檗堿為9，10-二甲氧基-5，6-二氫異喹啉[2,1-b]異喹啉-7-鎓-2，3-二羥基。它的分子式：c19h18no4+，分子量為：324.35。化學(xué)文摘號(cas)為：25459-91-0。去亞甲基小檗堿可以與無機酸或有機酸形成多種鹽，如氯化鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、溴化鹽、碘化鹽、枸櫞酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽和琥珀酸鹽等分子形式存在。
5、迄今為止，現(xiàn)有技術(shù)中沒有關(guān)于去亞甲基小檗堿對痛風(fēng)治療作用的記載和報道。
技術(shù)實現(xiàn)思路
0、
技術(shù)實現(xiàn)思路
：
1、為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本專利技術(shù)的目的在于提供一種治療痛風(fēng)的化合物，特別是提供了鹽酸去亞甲基小檗堿(dmb)作為防治痛風(fēng)藥物的應(yīng)用。
2、去亞甲基小檗堿及其藥學(xué)可接受的鹽類或一種藥物組合物在制備預(yù)防或治療痛風(fēng)藥物中的應(yīng)用；所述藥物組合物含有鹽酸去亞甲基小檗堿及其藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的輔料
3、
4、去亞甲基小檗堿。
5、所述的應(yīng)用，其特征在于：去亞甲基小檗堿鹽類為鹽酸鹽、磷酸鹽或硫酸鹽。
6、進一步，本專利技術(shù)優(yōu)選鹽酸去亞甲基小檗堿；
7、鹽酸去亞甲基小檗堿，如式(ⅰ)所示：
8、
9、本專利技術(shù)通過建立痛風(fēng)動物模型，觀察鹽酸去亞甲基小檗堿對大鼠痛風(fēng)的治療作用。研究結(jié)果表明，鹽酸去亞甲基小檗堿對痛風(fēng)具有良好的治療作用。
10、本專利技術(shù)通過尿酸單鈉晶體(25mg/200ul/只)誘導(dǎo)wistar大鼠建立痛風(fēng)模型，在造模前一周，鹽酸去亞甲基小檗堿開始給藥，分別灌胃給予大鼠50mg/kg、100mg/kg、200mg/kg，給藥一周后，于踝關(guān)節(jié)注射尿酸單鈉晶體，痛風(fēng)造模開始。研究結(jié)果表明，鹽酸去亞甲基小檗堿不同劑量對痛風(fēng)均具有不同程度的改善作用。尿酸單鈉注射后，大鼠踝關(guān)節(jié)腫大，行走模式改變，滑膜受炎癥細胞浸潤，而經(jīng)過鹽酸去亞甲基小檗堿治療后，大鼠踝關(guān)節(jié)腫脹緩解，行走模式恢復(fù)正常，滑膜炎癥細胞浸潤減少。同時，鹽酸去亞甲基小檗堿能夠明顯減輕大鼠踝關(guān)節(jié)組織氧化應(yīng)激，以上這些結(jié)果充分表明鹽酸去亞甲基小檗堿能夠有效治療痛風(fēng)。
11、本專利技術(shù)通過尿酸單鈉晶體誘導(dǎo)raw264.7細胞，加入不同劑量的鹽酸去亞甲基小檗堿，提取細胞蛋白，westernbot檢測nlrp3、il-1β、caspase1蛋白表達。
12、本專利技術(shù)所用鹽酸去亞甲基小檗堿產(chǎn)品采用常規(guī)化學(xué)與分離純化制得。本實驗室采用高效液相色譜(hplc)分析檢測，其純度達99％以上，并經(jīng)過化學(xué)法、質(zhì)譜法和核磁共振法分析鑒定，表明本實驗室所用的鹽酸去亞甲基小檗堿產(chǎn)品化學(xué)結(jié)構(gòu)正確。此項研究表明鹽酸去亞甲基小檗堿其純度和化學(xué)結(jié)構(gòu)符合開展體內(nèi)、體外生物學(xué)活性和藥理作用研究要求。
13、本專利技術(shù)還涉及及含有作為活性成分的鹽酸去亞甲基小檗堿和常規(guī)藥物賦形劑或輔劑的藥物組合物。通常本專利技術(shù)藥物組合物含有0.1～95％重量的鹽酸去亞甲基小檗堿。在單元劑型中本專利技術(shù)化合物一般含量為0.1～100mg。
14、本專利技術(shù)化合物的藥物組合物可根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法制備。用于此目的時，如果需要，可將本專利技術(shù)化合物與一種或多種固體或液體藥物賦形劑和/或輔劑結(jié)合，制成可作為人藥或獸藥使用的適當(dāng)?shù)氖┯眯问交騽┝啃问健?/p>
15、本專利技術(shù)化合物或含有它的藥物組合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道或非腸道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔黏膜、皮膚、腹膜或直腸等。
16、本專利技術(shù)化合物或含有它的藥物組合物的給藥途徑可為注射給藥。注射包括靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、皮內(nèi)注射和穴位注射等。
17、給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型。如液體劑型可以是真溶液類、膠體類、微粒劑型、乳劑劑型、混懸劑型。其他劑型例如片劑、膠囊、滴丸、氣霧劑、丸劑、粉劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑、栓劑、凍干粉針劑等。
18、本專利技術(shù)化合物可以制成普通制劑、也可以是緩釋制劑、控釋制劑、靶向制劑及各種微粒給藥系統(tǒng)。
19、例如為了將單位給藥劑型制成片劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種載體。關(guān)于載體的例子是，例如稀釋劑與吸收劑，如淀粉、糊精、硫酸鈣、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、碳酸鈣、白陶土、微晶纖維素、硅酸鋁等；濕潤劑與粘合劑，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉漿、糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯膠漿、明膠漿、羧甲基纖維素鈉、紫膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解劑，例如干燥淀粉、海藻酸鹽、瓊脂粉、褐藻淀粉、碳酸氫鈉與枸櫞酸、碳酸鈣、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸鈉、甲基纖維素、乙基纖維素等；崩解抑制劑，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氫化油等；吸收促進劑，例如季銨鹽、十二烷基硫酸鈉等；潤滑劑，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸鹽、硼酸、液體石蠟、聚乙二醇等。還可以將片劑進一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、腸溶包衣片，或雙層片和多層片。
20、例如為了將給藥單元制成膠囊，將有效成份本專利技術(shù)化合物鹽酸去亞甲基小檗堿與上述的各種載體混合，并將由此得到的混合物置于硬的明膠膠囊或軟膠囊本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
1.去亞甲基小檗堿及其藥學(xué)可接受的鹽或一種藥物組合物在制備預(yù)防或治療痛風(fēng)藥物中的應(yīng)用；所述藥物組合物含有鹽酸去亞甲基小檗堿及其藥學(xué)上可接受的鹽類與藥學(xué)上可接受的輔料；去亞甲基小檗堿的結(jié)構(gòu)式如下所示
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于：去亞甲基小檗堿鹽為氯化鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、溴化鹽、碘化鹽、枸櫞酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽或琥珀酸鹽。
【技術(shù)特征摘要】
1.去亞甲基小檗堿及其藥學(xué)可接受的鹽或一種藥物組合物在制備預(yù)防或治療痛風(fēng)藥物中的應(yīng)用；所述藥物組合物含有鹽酸去亞甲基小檗堿及其藥學(xué)上可接受的鹽類與藥學(xué)上可接受的輔料；去亞甲基小檗堿的...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：張玉彬，李冬寅，張元強，吳天福，陳歡，
申請(專利權(quán))人：中國藥科大學(xué)，
類型：發(fā)明
國別省市：
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