【技術實現步驟摘要】
本申請涉及一種乙酰乙酸異丙酯的合成方法，屬于藥物中間體合成。
技術介紹
1、乙酰乙酸異丙酯又名3-氧代丁酸異丙酯，3-丁酮酸異丙酯，是一重要的醫藥、農藥中間體，主要用于合成包括阿折地平、尼莫地平等降壓藥，也可用于稀蟲磷殺蟲劑的合成。
2、
3、近年來，由于安全環保等產業化要求的提升，加之市場的一些壟斷及資本操作，導致乙酰乙酸異丙酯的供應較少，并且價格昂貴，對于相應的醫藥和農藥終產品的穩定生產是一個比較大的挑戰。
4、目前，合成乙酰乙酸異丙酯的方法主要有以下幾種：
5、1.由乙酸異丙酯經過克萊森縮合制備
6、由兩分子的乙酸異丙酯進行克萊森縮合可以得到乙酰乙酸異丙酯，反應如下：
7、
8、通過克萊森縮合直接制備乙酰乙酸異丙酯，一般需要強堿(如鈉)等催化并配以高溫條件，反應劇烈，副產物氫氣等安全風險大，且使用該法直接縮合制備乙酰乙酸異丙酯時，強堿高溫條件容易發生副反應，生成丙酮、異丙醚、多聚物等雜質。
9、2、由異丙醇跟雙乙烯酮制備
10、“乙酰乙酸異丙酯的合成”(賈倍煥等，《河北師范大學學報(自然科學版)》，1990年第1期101-103)通過雙乙烯酮、異丙醇、濃硫酸在回流條件下反應得到乙酰乙酸異丙酯，反應如下：
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12、“雙乙烯酮與異丙醇的催化反應”(宋立賢等，《化學試劑》，1995年第3期169-170)用磷酸、三乙胺作為反應催化劑，同樣能夠實現雙乙烯酮與異丙醇的酯化-開環反應得到乙酰乙酸異丙
13、另外，雙乙烯酮的穩定性較差，較為活潑，需要0～8℃的運輸和儲存條件，對于放大生產的制約較大，在高溫堿性等條件下，雙乙烯酮易發生自身水解和縮合降解：
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15、使用雙乙烯酮合成乙酰乙酸異丙酯，物料的運輸存儲比較麻煩，雙乙烯酮為高毒化學品，有強烈的催淚，辛辣的刺激性，使用不方便，另外就是一般使用雙乙烯酮合成乙酰乙酸酯，需要對原料進行純化才能達到較好的轉化率，原料的副反應多，工業化制約大。
16、3、氯代丙酮+co+異丙醇反應
17、“pdcl2/bu4ni:an?efficient?and?ligand-free?catalyst?for?thealkoxycarbonylation?of?organic?chlorides”(lei,yizhu，etal，journal?of?molecularcatalysis?a:chemical,2014,392:105-111)以pdcl2和四丁基碘化銨為復合催化劑，實現氯代物的烷氧羰基化反應，即通過氯代丙酮與co、異丙醇在pdcl2/bu4ni的催化下，高效地合成乙酰乙酸異丙酯，反應如下：
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19、該反應的轉化率為72.3％，考慮反應中使用氯代丙酮試劑價格偏高，并且催化劑昂貴，堿量過量等因素，合成成本高，工業化應用價值幾乎忽略。
20、4、乙酰乙酸甲酯與異丙醇反應
21、“bf3-oet2：an?efficient?catalyst?for?transesterification?ofβ-ketoesters”提及使用三氟化硼-乙醚為催化劑，在甲苯回流條件下，通過乙酰乙酸甲酯與異丙醇反應，可以酯交換得到乙酰乙酸異丙酯，反應如下：
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23、該方案使用0.15當量的bf3-oet2反應5小時，轉化率能達到87％，但在重現實驗中中申請人發現并未有很完全的轉化，并且體系中產生較多的酸和其他組分，對設備的腐蝕大。考慮bf3與異丙醇可以反應生成硼酯和hf，對設備材質要求高，工業化意義不大。
24、5、乙酰乙酸乙酯與異丙醇反應
25、pl159100b1中提及一種通過酯交換反應，由低級伯醇的乙酰乙酸酯制備高級仲醇的乙酰乙酸酯的方法，其示例中介紹由乙酰乙酸乙酯與異丙醇，在長時間的平衡反應后反復蒸餾去除乙醇，得到乙酰乙酸異丙酯，反應如下：
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27、該方法中未說明使用催化劑，故而酯交換反應時間長，達50～70小時，并且長時間的反應并不能保證乙酰乙酸乙酯的轉化率，通過多次精餾分離的方法才能做到比較可觀的轉化率。顯然，該方法因為其效率低，轉化率低下而不適合工業化的放大應用。
28、綜上所述，現有的合成乙酰乙酸異丙酯的方法，主要存在原料穩定性不足，安全性低，副反應多，轉化率低，工業化轉化困難，部分工藝使用昂貴催化劑，成本技經高等技術缺點，也限制了乙酰乙酸異丙酯的工業化生產。
技術實現思路
1、有鑒于此，本申請提供一種乙酰乙酸異丙酯的合成方法，不僅可以高效的合成乙酰乙酸異丙酯，且合成過程簡單，反應安全性高，產物純度高，原料便宜穩定。
2、具體地，本申請是通過以下方案實現的：
3、一種乙酰乙酸異丙酯的合成方法，其特征在于：以乙酰乙酸甲酯和異丙醇為原料，在濃硫酸和分子篩的催化作用下反應畢，精餾得到乙酰乙酸異丙酯，所述濃硫酸添加量為乙酰乙酸甲酯的質量的1～5％，分子篩添加量為乙酰乙酸甲酯的質量的3～10％。
4、上述過程的反應式表達如下：
5、
6、以乙酰乙酸甲酯為原料，與異丙醇反應，在濃硫酸和分子篩的催化作用下反應一段時間，然后通過精餾的方法得到純度較高的乙酰乙酸異丙酯，整體收率達到80％左右。
7、進一步的，作為優選：
8、所述異丙醇與乙酰乙酸甲酯的添加質量比為5～20:1。反應畢連續精餾回收的過量異丙醇可以進行循環利用，因此優選的，所述異丙醇與乙酰乙酸甲酯的添加質量比為8～15:1。
9、乙酰乙酸異丙酯的合成反應中，使用濃硫酸-分子篩作為酯交換的催化劑，試劑簡單，后處理操作方便。故所述濃硫酸添加量優選為乙酰乙酸甲酯的質量的2％，分子篩添加量優選為乙酰乙酸甲酯的質量的5％。
10、為了獲取更佳的反應效果，將分子篩進行破碎化后使用更佳，故所述分子篩為4a分子篩粉末。
11、上述乙酰乙酸異丙酯的合成方法還可以具體為下述步驟：
12、步驟一，搭建設備：設備主要包括反應器、刮膜蒸發器、精餾塔釜、前份槽和正份槽，反應器一側連接有入料管，另一側通過料液管與刮膜蒸發器連接；刮膜蒸發器底部接出出料管與精餾塔釜連接，頂部接出回流管與反應器連接；精餾塔釜的精餾塔接出兩個分流管，分別與前份槽和正份槽連接；
13、步驟二，乙酰乙酸甲酯、異丙醇、濃硫酸、分子篩經入料管進入反應器，升溫至內溫80～85℃，反應并蒸除副產物(主要為甲醇)，所得反應液經料液管連續進入刮膜蒸發器，濃縮蒸發的異丙醇經回流管回入反應器，濃縮液則經出料管進入精餾塔釜；
14、步驟三，檢測到反應液中乙酰乙酸甲酯殘留＜8％時，關閉出料管以及本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種乙酰乙酸異丙酯的合成方法，其特征在于：以乙酰乙酸甲酯和異丙醇為原料，在濃硫酸和分子篩的催化作用下反應畢，精餾得到乙酰乙酸異丙酯，所述濃硫酸添加量為乙酰乙酸甲酯的質量的1~5%，分子篩添加量為乙酰乙酸甲酯的質量的3~10%。
2.根據權利要求1所述的一種乙酰乙酸異丙酯的合成方法，其特征在于：所述異丙醇與乙酰乙酸甲酯的添加質量比為5~20:1。
3.根據權利要求1所述的一種乙酰乙酸異丙酯的合成方法，其特征在于：所述異丙醇與乙酰乙酸甲酯的添加質量比為8~15:1。
4.根據權利要求1所述的一種乙酰乙酸異丙酯的合成方法，其特征在于：所述濃硫酸添加量為乙酰乙酸甲酯的質量的2%，分子篩添加量為乙酰乙酸甲酯的質量的5%。
5.根據權利要求1所述的一種乙酰乙酸異丙酯的合成方法，其特征在于：所述分子篩為4A分子篩粉末。
6.根據權利要求1所述的一種乙酰乙酸異丙酯的合成方法，其特征在于，步驟如下：
7.根據權利要求6所述的一種乙酰乙酸異丙酯的合成方法，其特征在于：步驟四中，正份槽內裝有抑制乙酰乙酸異丙酯降解和聚合的固體酸
8.根據權利要求7所述的一種乙酰乙酸異丙酯的合成方法，其特征在于：所述固體酸為苯乙烯-磺酸型樹脂。
9.根據權利要求7所述的一種乙酰乙酸異丙酯的合成方法，其特征在于：所述固體酸的添加量為乙酰乙酸異丙酯質量的0.2~2%。
10.根據權利要求1~9任一項所述的一種乙酰乙酸異丙酯的合成方法，其特征在于：步驟四中，
...【技術特征摘要】
1.一種乙酰乙酸異丙酯的合成方法，其特征在于：以乙酰乙酸甲酯和異丙醇為原料，在濃硫酸和分子篩的催化作用下反應畢，精餾得到乙酰乙酸異丙酯，所述濃硫酸添加量為乙酰乙酸甲酯的質量的1~5%，分子篩添加量為乙酰乙酸甲酯的質量的3~10%。
2.根據權利要求1所述的一種乙酰乙酸異丙酯的合成方法，其特征在于：所述異丙醇與乙酰乙酸甲酯的添加質量比為5~20:1。
3.根據權利要求1所述的一種乙酰乙酸異丙酯的合成方法，其特征在于：所述異丙醇與乙酰乙酸甲酯的添加質量比為8~15:1。
4.根據權利要求1所述的一種乙酰乙酸異丙酯的合成方法，其特征在于：所述濃硫酸添加量為乙酰乙酸甲酯的質量的2%，分子篩添加量為乙酰乙酸甲酯的質量的5%。
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【專利技術屬性】
技術研發人員：張志賢，朱慶國，蔡一凡，馮時宇，邱財運，周志奎，邱家軍，
申請(專利權)人：浙江國邦藥業有限公司，
類型：發明
國別省市：
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