【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本申請涉及生物醫(yī)藥，具體涉及一種抗tl1a抗體及其制備方法和應(yīng)用。
技術(shù)介紹
1、腫瘤壞死因子樣配體1a（tumor?necrosis?factor-like?ligand?1a，tl1a），也稱為血管內(nèi)皮生長抑制因子（vegi）-251以及tnfsf15（腫瘤壞死因子超家族15），是配體腫瘤壞死因子超家族（tnfsf）的成員，由migone等人于2002年發(fā)現(xiàn)。人tl1a由251個氨基酸組成：35個在細胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域，24個在跨膜區(qū)域，192個在細胞外結(jié)構(gòu)域。tl1a是一種ii型跨膜蛋白，通過tnf同源結(jié)構(gòu)域（thd）相互作用自組裝成穩(wěn)定的三聚體，tl1a主要以膜結(jié)合形式（mtl1a）表達，形成穩(wěn)定的三聚體，隨后通過選擇性剪接或金屬蛋白酶（如tnf-α轉(zhuǎn)換酶（tace））切割產(chǎn)生可溶性tl1a(stl1a)。
2、tl1a在不同的免疫細胞(如單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、t細胞)和非免疫細胞(如滑膜成纖維細胞、內(nèi)皮細胞)中表達。tl1a與死亡受體3?(dr3)競爭性結(jié)合，為下游信號通路提供刺激信號，進而調(diào)控效應(yīng)細胞的增殖、活化、凋亡和細胞因子、趨化因子的產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)，tl1a在自身免疫性疾病中異常表達，包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病(ibd)、銀屑病、原發(fā)性膽汁性肝硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和強直性脊柱炎。
3、dr3是一種i型跨膜蛋白，成骨細胞能夠產(chǎn)生跨膜和可溶性形式的dr3。在靜息t細胞中，dr3以可溶性形式表達，保護細胞免于凋亡?；罨膖細胞表達跨膜dr3，它激活受體，導(dǎo)致細胞凋亡或nf-κb等轉(zhuǎn)錄因子的
4、炎癥性腸病(inflammatory?bowel?diseases,?ibd)?是一組慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性腸道紊亂疾病,?其典型特征為腸炎和上皮損傷。嚴(yán)重者可導(dǎo)致住院和手術(shù)，死亡率低，但需終身治療。ibd主要包括克羅恩病(crohn’s?disease,?cd)和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerativecolitis,?uc)，這兩種疾病在臨床和病理特征上既有重疊又有區(qū)別。在ibd患者中，tl1a在血清和腸道組織中的表達均增加，并且與疾病活動度相關(guān)。dr3在這些患者的固有腸層淋巴細胞中，特別是t細胞中的表達也增加。此外，研究表明回腸炎小鼠tl1a主要表達于回腸壁的cd11c?high樹突狀細胞上。dcs上表達的tl1a和淋巴細胞上表達的dr3之間的相互作用可能通過促進干擾素-γ（ifn-γ）的過度分泌而在ibd的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。tl1a上調(diào)趨化因子受體導(dǎo)致骨髓來源的樹突狀細胞（bmdcs）功能增強，包括tl1a對bmdcs中t細胞依賴的刺激，加重葡聚糖硫酸鈉（dss）誘導(dǎo)的結(jié)腸炎。tl1a/dr3通路已成為粘膜免疫的重要模塊，它參與維持腸道穩(wěn)態(tài)，但也關(guān)鍵參與炎癥性腸?。╥bd）患者發(fā)生的慢性炎癥反應(yīng)的發(fā)展和維持。研究報道，在ibd、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和銀屑病等炎癥性疾病中，tl1a的表達及其兩個受體上調(diào)，tl1a/dr3信號促進疾病進展。
5、tl1a表達增加和/或tl1a基因多態(tài)性與各種自身免疫性疾病和炎癥性疾病的發(fā)病機制有關(guān)。對自身免疫性疾病小鼠模型和tl1a或dr3轉(zhuǎn)基因小鼠的分析表明，tl1a-dr3相互作用在t細胞依賴性自身免疫性疾病的局部炎癥中起重要作用。因此，tl1a將先天免疫應(yīng)答與適應(yīng)性免疫應(yīng)答聯(lián)系起來，并在自身免疫性疾病和炎癥性疾病的誘導(dǎo)中起關(guān)鍵作用。這些表明，抑制tl1a-dr3相互作用是改善自身免疫性疾病個體靶器官局部炎癥的有效治療策略。除了炎癥性腸?。ò冃越Y(jié)腸炎和克羅恩?。种苩l1a-dr3，還可能是牛皮蘚、銀屑病、原發(fā)性膽汁性肝硬化以及系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強直性脊柱炎等疾病的治療策略。
6、因此，需要開發(fā)抗tl1a抗體以滿足臨床的需求。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、基于此，有必要提供一種抗tl1a抗體及其制備方法和應(yīng)用。
2、本申請的第一方面提供一種抗tl1a抗體，其包含重鏈可變區(qū)和輕鏈可變區(qū)，其中，所述重鏈可變區(qū)包含氨基酸序列如seq?id?no:?11~13所示的hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述輕鏈可變區(qū)包含氨基酸序列如seq?id?no:?14~16所示的lcdr1、lcdr2和lcdr3；或，
3、所述重鏈可變區(qū)包含氨基酸序列如seq?id?no:?17~19所示的hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述輕鏈可變區(qū)包含氨基酸序列如seq?id?no:?20~22所示的lcdr1、lcdr2和lcdr3；或，
4、所述重鏈可變區(qū)包含氨基酸序列如seq?id?no:?23~25所示的hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述輕鏈可變區(qū)包含氨基酸序列如seq?id?no:?26~28所示的lcdr1、lcdr2和lcdr3；或，
5、所述重鏈可變區(qū)包含氨基酸序列如seq?id?no:?29~31所示的hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述輕鏈可變區(qū)包含氨基酸序列如seq?id?no:?32~34所示的lcdr1、lcdr2和lcdr3；或，
6、所述重鏈可變區(qū)包含氨基酸序列如seq?id?no:?35~37所示的hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述輕鏈可變區(qū)包含氨基酸序列如seq?id?no:?38~40所示的lcdr1、lcdr2和lcdr3。
7、在一些實施方式中，所述重鏈可變區(qū)包含重鏈可變區(qū)框架區(qū)fr，所述輕鏈可變區(qū)包含輕鏈可變區(qū)框架區(qū)fr，其中，所述重鏈可變區(qū)框架區(qū)fr為人源或鼠源的重鏈可變區(qū)框架區(qū)fr，和/或，所述輕鏈可變區(qū)框架區(qū)fr為人源或鼠源的輕鏈可變區(qū)框架區(qū)fr。
8、在一些實施方式中，所述重鏈可變區(qū)的氨基酸序列如seq?id?no:?1所示，所述輕鏈可變區(qū)的氨基酸序列如seq?id?no:?2所示；或，
9、所述重鏈可變區(qū)的氨基酸序列如seq?id?no:?3所示，所述輕鏈可變區(qū)的氨基酸序列如seq?id?no:?4所示；或，
10、所述重鏈可變區(qū)的氨基酸序列如seq?id?no:?5所示，所述輕鏈可變區(qū)的氨基酸序列如seq?id?no:?6所示；或，
11、所述重鏈可變區(qū)的氨基酸序列如seq?id?no:?7所示，所述輕鏈可變區(qū)的氨基酸序列如seq?id?no:?8所示；或，
12、所述重鏈可變區(qū)的氨基酸序列如seq?id?no:?9所示，所述輕鏈可變區(qū)的氨基酸序列如seq?id?no:?10所示。
13、在一些實施方式中，所述抗tl1a抗體為單克隆抗體。
14、本申請的第二方面提供一種核酸分子，所述核酸分子編碼本申請第一方面所述的抗tl1a抗體。
15、本申請的第三方面提供一種表達載體，所述表達載體包含本申請第二方面所述的核酸分子。
16、本申請的第四方面提本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
1.一種抗TL1A抗體，其特征在于，其包含重鏈可變區(qū)和輕鏈可變區(qū)，其中，
2.如權(quán)利要求1所述的抗TL1A抗體，其特征在于，所述重鏈可變區(qū)包含重鏈可變區(qū)框架區(qū)FR，所述輕鏈可變區(qū)包含輕鏈可變區(qū)框架區(qū)FR，其中，所述重鏈可變區(qū)框架區(qū)FR為人源或鼠源的重鏈可變區(qū)框架區(qū)FR，和/或，所述輕鏈可變區(qū)框架區(qū)FR為人源或鼠源的輕鏈可變區(qū)框架區(qū)FR。
3.如權(quán)利要求2所述的抗TL1A抗體，其特征在于，所述重鏈可變區(qū)的氨基酸序列如SEQID?NO:?1所示，所述輕鏈可變區(qū)的氨基酸序列如SEQ?ID?NO:?2所示；或，
4.如權(quán)利要求1~3任一項所述的抗TL1A抗體，其特征在于，所述抗TL1A抗體為單克隆抗體。
5.一種核酸分子，其特征在于，所述核酸分子編碼如權(quán)利要求1~4任一項所述的抗TL1A抗體。
6.一種表達載體，其特征在于，所述表達載體包含如權(quán)利要求5所述的核酸分子。
7.一種細胞，其特征在于，所述細胞包含如權(quán)利要求6所述的表達載體。
8.一種制備權(quán)利要求1~4任一項所述的抗TL1A抗體的方法，其特征在于
9.一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1~4任一項所述的抗TL1A抗體以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。
10.一種TL1A檢測產(chǎn)品，其特征在于，所述TL1A檢測產(chǎn)品包含權(quán)利要求1~4任一項所述的抗TL1A抗體。
11.一種檢測TL1A的方法，其特征在于，包含將權(quán)利要求1~4任一項所述的抗TL1A抗體與待測樣品反應(yīng)。
12.如權(quán)利要求1~4任一項所述的抗TL1A抗體、如權(quán)利要求5所述的核酸分子、如權(quán)利要求6所述的表達載體、如權(quán)利要求7所述的細胞或如權(quán)利要求所述9的藥物組合物在制備與TL1A相關(guān)的疾病治療藥物中的應(yīng)用。
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種抗tl1a抗體，其特征在于，其包含重鏈可變區(qū)和輕鏈可變區(qū)，其中，
2.如權(quán)利要求1所述的抗tl1a抗體，其特征在于，所述重鏈可變區(qū)包含重鏈可變區(qū)框架區(qū)fr，所述輕鏈可變區(qū)包含輕鏈可變區(qū)框架區(qū)fr，其中，所述重鏈可變區(qū)框架區(qū)fr為人源或鼠源的重鏈可變區(qū)框架區(qū)fr，和/或，所述輕鏈可變區(qū)框架區(qū)fr為人源或鼠源的輕鏈可變區(qū)框架區(qū)fr。
3.如權(quán)利要求2所述的抗tl1a抗體，其特征在于，所述重鏈可變區(qū)的氨基酸序列如seqid?no:?1所示，所述輕鏈可變區(qū)的氨基酸序列如seq?id?no:?2所示；或，
4.如權(quán)利要求1~3任一項所述的抗tl1a抗體，其特征在于，所述抗tl1a抗體為單克隆抗體。
5.一種核酸分子，其特征在于，所述核酸分子編碼如權(quán)利要求1~4任一項所述的抗tl1a抗體。
6.一種表達載體，其特征在于，所述表達載體包含如權(quán)利要求5所述的核酸分子...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：周祥山，鐘山，陳波，洪坡，董潔嫻，李靜榮，郭昵寧，白貴榮，梅杏子，王小龍，周加滔，劉月紅，方春，
申請(專利權(quán))人：華潤生物醫(yī)藥有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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