【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及生物醫(yī)藥，尤其涉及gata3抑制劑和pd1抑制劑在制備治療乳腺癌藥物中的應(yīng)用。
技術(shù)介紹
1、乳腺癌(breast?cancer，bc)是發(fā)病率最高的癌癥之一。根據(jù)乳腺癌細(xì)胞表面受體：雌激素受體(estrogen?receptor，er)、孕激素受體(progesterone?receptor，pr)和人表皮生長因子2(her2)的表達(dá)情況，可將乳腺癌分為四種分子亞型：luminal?a型、luminalb型、her2陽性型和三陰性型(triple?negative?breast?cancer，tnbc)。其中，luminal?a型和luminal?b型統(tǒng)稱為激素受體(hormone?receptor，hr)陽性型乳腺癌，是最常見的亞型，約占整體的75％。
2、盡管早期hr陽性型乳腺癌患者經(jīng)過內(nèi)分泌治療的預(yù)后通常良好，但還有大約30％～40％的患者會(huì)出現(xiàn)全身復(fù)發(fā)，大約10％的患者表現(xiàn)為新發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌(mbc)。目前主要通過內(nèi)分泌治療和化療治療hr陽性型乳腺癌的mbc(hr+mbc)，盡管有嘗試新的治療方法，但隨著時(shí)間推移患者逐漸產(chǎn)生內(nèi)分泌抵抗，幾乎所有患有hr+mbc的女性都會(huì)死于這種疾病。因此，在探索新療法方面仍需要付出大量努力，這些療法可以單獨(dú)使用或聯(lián)合使用，以降低復(fù)發(fā)率并提高總生存期。目前，通過阻斷程序性細(xì)胞死亡1(pd-1)和/或程序性細(xì)胞死亡1配體1(pd-l1)來靶向免疫檢查點(diǎn)是最有前途的癌癥療法之一，已被證明可以提高tnbc患者的無進(jìn)展生存期。keynote-012試驗(yàn)是第一個(gè)評(píng)估抗pd
3、研究人員在探索hr陽性型乳腺癌的免疫療法過程中進(jìn)行了大量試驗(yàn)，同時(shí)暴露出許多聯(lián)合療法的弊端。第一項(xiàng)旨在評(píng)估帕博利珠單抗聯(lián)合姑息性放療(rt)對(duì)hr+mbc患者療效的研究被迫提前停止，原因是前8名患者都未達(dá)到客觀反應(yīng)，也沒有任何跡象表明該組合延長了pfs或總生存期(os)。并且不良事件(ae)發(fā)生在87.5％的患者中。還有一項(xiàng)報(bào)告在hr+mbc患者中探索cdk4/6i抑制劑對(duì)無病生存期(dfs)的益處，以及這些藥物與免疫檢查點(diǎn)抑制劑(icis)聯(lián)合使用的不良反應(yīng)。盡管已知icis和cdk4/6i具有協(xié)同活性，但這種聯(lián)合用藥毒副作用過高，特別是間質(zhì)性肺疾病和肝損傷的發(fā)生率高，導(dǎo)致測(cè)驗(yàn)中斷。
4、所以從臨床上講，icis只有與已經(jīng)在該疾病環(huán)境中使用的既定治療方法或其他增強(qiáng)免疫反應(yīng)的藥物相結(jié)合，才有可能作為hr陽性型乳腺癌的治療選擇取得進(jìn)展。所以為了提高luminal型乳腺癌的免疫治療效果，改善患者預(yù)后，迫切需要對(duì)luminal型乳腺癌的免疫特征進(jìn)行細(xì)致和全面的探索，尋找免疫新靶點(diǎn)，激活腫瘤免疫應(yīng)答。
5、腫瘤微環(huán)境(tumor?micro-environment,tme)是腫瘤發(fā)生發(fā)展的環(huán)境，由免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等細(xì)胞以及細(xì)胞外基質(zhì)(ecm)和各類信號(hào)分子等組成的復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。在乳腺癌進(jìn)展過程中，tme中的不同組份會(huì)對(duì)癌細(xì)胞產(chǎn)生不同的抑制或促進(jìn)作用。luminal乳腺癌中存在很大比例的自然殺傷細(xì)胞(nk)和中性粒細(xì)胞，而細(xì)胞毒性t細(xì)胞以及幼稚和記憶t細(xì)胞的比例則較低，高豐度的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tam)1和2以及treg淋巴細(xì)胞則在luminal乳腺癌中顯示出不良的預(yù)后，此外，luminal乳腺癌tme中的支持細(xì)胞也直接或間接的促進(jìn)癌癥進(jìn)展。luminal乳腺癌腫瘤微環(huán)境中的免疫浸潤細(xì)胞的異質(zhì)性以及腫瘤表型和支持細(xì)胞之間的復(fù)雜關(guān)系，使得該疾病的治療更加具有挑戰(zhàn)性。
6、gata結(jié)合蛋白3(gata3)在多個(gè)組織中表達(dá)，其中包括乳腺。gata3在維持乳腺管腔上皮細(xì)胞分化方面起著至關(guān)重要的作用。它不僅調(diào)控正常乳腺組織的生長和分化，還與乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。基因表達(dá)譜研究顯示，在luminal型乳腺癌中，gata3的表達(dá)水平較高，并且乳腺腫瘤中g(shù)ata3的表達(dá)與雌激素受體α(esr1)的表達(dá)高度相關(guān)。gata3的高表達(dá)在luminal乳腺癌中起到促進(jìn)腫瘤發(fā)生和細(xì)胞增殖的作用。大規(guī)模基因組測(cè)序結(jié)果表明gata3在luminal乳腺癌中突變頻率很高，10％～15％的乳腺腫瘤攜帶有此基因的突變。乳腺癌中g(shù)ata3突變的高頻率表明它們是驅(qū)動(dòng)突變，且gata3野生型luminal病例的預(yù)后優(yōu)于突變型，因此，高水平的gata3基因突變可能在臨床上具有重要意義。然而，目前尚未完全了解gata3在乳腺癌免疫方面的具體作用機(jī)制，gata3突變?cè)谌橄侔┟庖叻矫娴呢暙I(xiàn)也有待進(jìn)一步探索。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本專利技術(shù)的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足之處而提供gata3抑制劑和pd1抑制劑在制備治療乳腺癌藥物中的應(yīng)用。
2、為實(shí)現(xiàn)上述目的，本專利技術(shù)采取的技術(shù)方案為：
3、第一方面，本專利技術(shù)提供了gata3抑制劑和pd1抑制劑在制備治療乳腺癌藥物中的應(yīng)用。
4、通過抑制gata3聯(lián)合pd1抑制劑治療乳腺癌的免疫療法有效治療乳腺癌。
5、進(jìn)一步地，所述乳腺癌為luminal型乳腺癌。
6、進(jìn)一步地，所述gata3抑制劑為sirna或shrna，所述sirna的核苷酸序列如seq?idno：1和2所示；所述shrna正義鏈的核苷酸序列如seq?id?no：3所示，反義鏈的核苷酸序列如seq?id?no：4所示。
7、進(jìn)一步地，所述gata3抑制劑促進(jìn)ifn-β表達(dá)。
8、進(jìn)一步地，所述gata3抑制劑促進(jìn)mhc-i抗原呈遞通路。
9、所述mhc-i呈遞通路相關(guān)基因包括hla-a、hla-b、hla-c、hla-f、hla-g、b2m、tap1、tap2、tapbp、erap1、erap2、psmb8和psmb9中的至少一種。
10、進(jìn)一步地，所述gata3抑制劑促進(jìn)ccl5細(xì)胞因子表達(dá)。
11、進(jìn)一步地，所述gata3抑制劑提高cd8+t細(xì)胞數(shù)量。
12、第二方面，本專利技術(shù)提供了一種重組慢病毒包裝載體，所述重組慢病毒包裝載體含有shrna，所述shrna正義鏈的核苷酸序列如seq?id?no：3所示，反義鏈的核苷酸序列如seqid?no：4所示。
13、進(jìn)一步本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.GATA3抑制劑和PD1抑制劑在制備治療乳腺癌藥物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述乳腺癌為luminal型乳腺癌。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述GATA3抑制劑為siRNA或shRNA，所述siRNA的核苷酸序列如SEQ?ID?NO：1和2所示；所述shRNA正義鏈的核苷酸序列如SEQ?ID?NO：3所示，反義鏈的核苷酸序列如SEQ?ID?NO：4所示。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述GATA3抑制劑促進(jìn)IFN-β表達(dá)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述GATA3抑制劑促進(jìn)MHC-I抗原呈遞通路。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述GATA3抑制劑促進(jìn)CCL5細(xì)胞因子表達(dá)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述GATA3抑制劑提高CD8+T細(xì)胞數(shù)量。
8.一種重組慢病毒包裝載體，其特征在于，所述重組慢病毒包裝載體含有shRNA，所述shRNA正義鏈的核苷酸序列如SEQ?ID?NO：3所示，反義鏈的核
9.一種重組細(xì)胞，其特征在于，所述重組細(xì)胞含有shRNA，所述shRNA正義鏈的核苷酸序列如SEQ?ID?NO：3所示，反義鏈的核苷酸序列如SEQ?ID?NO：4所示。
10.權(quán)利要求8所述重組慢病毒包裝載體和/或權(quán)利要求9所述重組細(xì)胞在制備GATA3抑制劑和/或治療乳腺癌藥物中的應(yīng)用。
...【技術(shù)特征摘要】
1.gata3抑制劑和pd1抑制劑在制備治療乳腺癌藥物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述乳腺癌為luminal型乳腺癌。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述gata3抑制劑為sirna或shrna，所述sirna的核苷酸序列如seq?id?no：1和2所示；所述shrna正義鏈的核苷酸序列如seq?id?no：3所示，反義鏈的核苷酸序列如seq?id?no：4所示。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述gata3抑制劑促進(jìn)ifn-β表達(dá)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述gata3抑制劑促進(jìn)mhc-i抗原呈遞通路。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：何綿，丁肖凡，姜雅欣，陳順潔，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院深圳，
類型：發(fā)明
國別省市：
還沒有人留言評(píng)論。發(fā)表了對(duì)其他瀏覽者有用的留言會(huì)獲得科技券。