【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本公開涉及人新生兒fc受體(fcrn)/抗原結合分子及其使用方法。
技術介紹
1、免疫球蛋白γ(igg)抗體在許多疾患(諸如自身免疫性疾病、炎癥性疾病以及其中病理學特征在于igg抗體的過表達的疾患)的病理學中起關鍵作用。
2、血清中igg的半衰期相對于其他血漿蛋白的血清半衰期延長，部分原因是igg的fc區與fc受體fcrn的結合。fcrn結合至igg并通過將其再循環回細胞外區室來保護igg免于轉運至降解性溶酶體。igg與fcrn的ph依賴性結合促進了這種再循環，其中igg/fcrn相互作用在酸性內體ph下比在細胞外生理ph下更強。
3、當igg的血清濃度達到超過可獲得的fcrn分子的水平時，未結合的igg無法免受溶酶體降解的影響，并因此將具有縮短的血清半衰期。因此，抑制igg與fcrn的結合會通過阻止igg的內體再循環而縮短igg的血清半衰期。拮抗igg與fcrn結合的藥劑，諸如fcrn結合分子，可用于調節、治療或預防抗體介導的疾患，諸如自身免疫性疾病或炎癥性疾病。
4、艾加莫德(efgartigimod)是一種經修飾的人免疫球蛋白(ig)γ(igg)1衍生的za同種異型fc，其以納摩爾親和力與人fcrn結合。艾加莫德包含igg1?fc區且已使用abdeg技術進行工程化，以增加其在生理和酸性兩種ph下對fcrn的親和力。艾加莫德在酸性和生理ph兩者下對fcrn的親和力增加導致fcrn介導的igg再循環的阻斷。在美國和日本，艾加莫德已被批準為每周一次的靜脈注射劑，用于治療全身性重癥肌無力，并且正
5、fcrn還結合并再循環血清白蛋白，血清白蛋白是血清膽固醇水平的調節劑。有利地，艾加莫德不會對人受試者體內的血清白蛋白水平產生負面影響。然而，最近已經顯示，抗fcrn抗體可引起人受試者體內血清白蛋白水平的降低和血清膽固醇水平的伴隨增加，這兩者都是不期望的。
6、因此，本領域需要改進的藥劑，其以更長的半衰期、更低的劑量、更低的施用頻率、更好地維持白蛋白水平和/或減少或消除fcrn降解來拮抗fcrn與igg的結合，以用于治療抗體介導的疾患。
技術實現思路
1、本公開廣泛涉及與一個抗原結合結構域連接的新生兒fc受體(fcrn)結合分子(fcrn/抗原結合分子)及其使用方法。在本申請中首次顯示，出乎意料地，包含抗原結合部分增加了fcrn結合分子的穩定性和fcrn占據率。
2、在一方面，本文提供了一種fcrn/抗原結合分子，其包含變體igg?fc區和僅一個與該變體igg?fc區連接的抗原結合結構域，其中該抗原結合結構域特異性結合人抗原，并且其中該變體igg?fc區包含形成二聚體的第一fc結構域和第二fc結構域或由其組成，并且其中變體fc區包含形成fc結構域的ch3結構域的界面的氨基酸殘基的一個或多個突變。
3、在一些實施例中，fcrn/抗原結合分子具有介于約50與約140千道爾頓(kda)之間的分子量。在一些實施例中，fcrn拮抗劑具有約60kda至約104kda的分子量。在一些實施例中，fcrn拮抗劑具有60kda至104kda的分子量。在一些實施例中，fcrn拮抗劑具有約60kda的分子量。在一些實施例中，fcrn拮抗劑具有約104kda的分子量。在一些實施例中，fcrn拮抗劑具有60kda的分子量。在一些實施例中，fcrn拮抗劑具有104kda的分子量。
4、在一些實施例中，fcrn結合分子是變體fc區，其中該變體fc區包含形成二聚體的第一fc結構域和第二fc結構域，其中fc結構域中的至少一者包含分別位于eu位置252、254、256、433和434處的氨基酸y、t、e、k和f。
5、在一些實施例中，變體fc區由形成二聚體的第一fc結構域和第二fc結構域組成。
6、在一些實施例中，向受試者施用治療有效量的fcrn/抗原結合分子導致受試者體內的血清igg的降低。在一些實施例中，向受試者施用治療有效量的fcrn/抗原結合分子導致受試者體內的血清igg與受試者體內的血清igg的基線水平相比降低至少約55％。
7、在一些實施例中，向受試者施用治療有效量的fcrn/抗原結合分子不降低受試者體內的fcrn和/或白蛋白水平。
8、在一些實施例中，在向受試者單次施用治療有效量的fcrn/抗原結合分子后，受試者體內的fcrn/抗原結合分子的清除率小于約0.2、約0.19、約0.18、約0.17、約0.16、約0.15、約0.14、約0.13、約0.12、約0.11、約0.1、約0.09、約0.08、約0.07、約0.06或約0.05l/h。
9、在一些實施例中，fcrn/抗原結合分子的終末半衰期(t1/2,z)大于約3天、約3.5天、約4天、約4.5天、約5天、約5.5天、約6天、約6.5天、約7天、約7.5天、約8天、約8.5天、約9天、約9.5天、約10天、約10.5天、約11天、約11.5天、約12天、約12.5天、約13天、約13.5天、約14天、約14.5天、約15天、約15.5天、約16天、約16.5天、約17天、約17.5天、約18天、約18.5天、約19天、約19.5天、約20天、約20.5天、約21天、約21.5天、約22天、約22.5天、約23天、約23.5天、約24天、約24.5天、約25天、約25.5天、約26天、約26.5天、約27天、約27.5天、約28天、約28.5天、約29天、約29.5天或約30天。
10、在一些實施例中，fcrn/抗原結合分子在ph?5.5和/或在ph?6.0下以比艾加莫德在ph?5.5和/或在ph?6.0下對fcrn的親和力更高的親和力結合至fcrn，任選地如通過表面等離子體共振所測量的。
11、在一些實施例中，fcrn/抗原結合分子在ph?5.5和/或在ph?6.0下以比艾加莫德在ph?5.5和/或在ph?6.0下對fcrn的親和力更低的親和力結合至fcrn，任選地如通過表面等離子體共振所測量的。
12、在一些實施例中，變體fc區包含形成二聚體的第一fc結構域和第二fc結構域或由其組成，其中第一fc結構域和/或第二fc結構域包含分別位于eu位置252、254、256、433和434處的氨基酸y、t、e、k和f。在一些實施例中，第一fc結構域和/或第二fc結構域包含分別位于eu位置252、254、256、433、434和436處的氨基酸y、t、e、k、f和y。
13、在一些實施例中，第一fc結構域和第二fc結構域兩者包含分別位于eu位置252、254、256、433和434處的氨基酸y、t、e、k和f。在一些實施例中，第一fc結構域和第二fc結構域兩者包含分別位于eu位置252、254、256、433、434和436處的氨基酸y、t、e、k、f和y。
14、在一些實施例中，第一fc結構域和/或第二fc結構域為igg1?fc結構域。在一些本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種FcRn/抗原結合分子，其包含變體IgG?Fc區和僅一個與所述變體IgG?Fc區連接的抗原結合結構域，其中所述抗原結合結構域特異性結合人抗原，并且其中所述變體IgGFc區包含形成二聚體的第一Fc結構域和第二Fc結構域或由其組成，并且其中變體Fc區包含形成Fc結構域的CH3結構域的界面的氨基酸殘基的一個或多個突變。
2.根據權利要求1所述的FcRn/抗原結合分子，其中所述FcRn/抗原結合分子具有介于約60與約104千道爾頓(kDa)之間的分子量。
3.根據權利要求1或2所述的FcRn/抗原結合分子，其中向受試者施用治療有效量的所述FcRn/抗原結合分子導致所述受試者體內的血清IgG的降低。
4.根據權利要求1至3中任一項所述的FcRn/抗原結合分子，其中向受試者施用治療有效量的所述FcRn/抗原結合分子導致所述受試者體內的血清IgG與所述受試者體內的血清IgG的基線水平相比降低至少約55％。
5.根據權利要求1至4中任一項所述的FcRn/抗原結合分子，其中向受試者施用治療有效量的所述FcRn/抗原結合分子不降低所述受試者體內
6.根據權利要求1至5中任一項所述的FcRn/抗原結合分子，其中在向受試者單次施用治療有效量的所述FcRn/抗原結合分子后，在受試者體內所述FcRn/抗原結合分子的清除率小于約0.2、約0.19、約0.18、約0.17、約0.16、約0.15、約0.14、約0.13、約0.12、約0.11、約0.1、約0.09、約0.08、約0.07、約0.06或約0.05l/h。
7.根據權利要求1至6中任一項所述的FcRn/抗原結合分子，其中所述FcRn/抗原結合分子的終末半衰期(t1/2,z)大于約3天、約3.5天、約4天、約4.5天、約5天、約5.5天、約6天、約6.5天、約7天、約7.5天、約8天、約8.5天、約9天、約9.5天、約10天、約10.5天、約11天、約11.5天、約12天、約12.5天、約13天、約13.5天、約14天、約14.5天、約15天、約15.5天、約16天、約16.5天、約17天、約17.5天、約18天、約18.5天、約19天、約19.5天、約20天、約20.5天、約21天、約21.5天、約22天、約22.5天、約23天、約23.5天、約24天、約24.5天、約25天、約25.5天、約26天、約26.5天、約27天、約27.5天、約28天、約28.5天、約29天、約29.5天或約30天。
8.根據權利要求1至7中任一項所述的FcRn/抗原結合分子，其在pH?5.5和/或pH6.0下以比艾加莫德在pH?5.5和/或pH?6.0下對FcRn的親和力更高的親和力結合至FcRn，任選地如通過表面等離子體共振所測量的。
9.根據權利要求1至7中任一項所述的FcRn/抗原結合分子，其在pH?5.5和/或pH6.0下以比艾加莫德在pH?5.5和/或pH?6.0下對FcRn的親和力更低的親和力結合FcRn，任選地如通過表面等離子體共振所測量的。
10.根據權利要求1至9中任一項所述的FcRn/抗原結合分子，其中所述第一Fc結構域和/或所述第二Fc結構域包含分別位于EU位置252、254、256、433和434處的氨基酸Y、T、E、K和F。
11.根據權利要求1至10中任一項所述的FcRn/抗原結合分子，其中所述第一Fc結構域和/或所述第二Fc結構域包含分別位于EU位置252、254、256、433、434和436處的氨基酸Y、T、E、K、F和Y。
12.根據權利要求1至11中任一項所述的FcRn/抗原結合分子，其中所述第一Fc結構域和所述第二Fc結構域兩者包含分別位于EU位置252、254、256、433和434處的氨基酸Y、T、E、K和F。
13.根據權利要求1至12中任一項所述的FcRn/抗原結合分子，其中所述第一Fc結構域和所述第二Fc結構域兩者包含分別位于EU位置252、254、256、433、434和436處的氨基酸Y、T、E、K、F和Y。
14.根據權利要求1至13中任一項所述的FcRn/抗原結合分子，其中所述第一Fc結構域和/或所述第二Fc結構域為IgG1?Fc結構域。
15.根據權利要求1至13中任一項所述的FcRn/抗原結合分子，其中所述第一Fc結構域和/或所述第二Fc結構域為人IgG?Fc結構域。
16.根據權利要求1至15中任一項所述的FcRn/抗原結合分子，其中所述第一Fc結構域和/或所述第二Fc結構域為人IgG1?Fc結構域。
17.根據權利要求1...
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】
1.一種fcrn/抗原結合分子，其包含變體igg?fc區和僅一個與所述變體igg?fc區連接的抗原結合結構域，其中所述抗原結合結構域特異性結合人抗原，并且其中所述變體iggfc區包含形成二聚體的第一fc結構域和第二fc結構域或由其組成，并且其中變體fc區包含形成fc結構域的ch3結構域的界面的氨基酸殘基的一個或多個突變。
2.根據權利要求1所述的fcrn/抗原結合分子，其中所述fcrn/抗原結合分子具有介于約60與約104千道爾頓(kda)之間的分子量。
3.根據權利要求1或2所述的fcrn/抗原結合分子，其中向受試者施用治療有效量的所述fcrn/抗原結合分子導致所述受試者體內的血清igg的降低。
4.根據權利要求1至3中任一項所述的fcrn/抗原結合分子，其中向受試者施用治療有效量的所述fcrn/抗原結合分子導致所述受試者體內的血清igg與所述受試者體內的血清igg的基線水平相比降低至少約55％。
5.根據權利要求1至4中任一項所述的fcrn/抗原結合分子，其中向受試者施用治療有效量的所述fcrn/抗原結合分子不降低所述受試者體內的fcrn和/或白蛋白水平。
6.根據權利要求1至5中任一項所述的fcrn/抗原結合分子，其中在向受試者單次施用治療有效量的所述fcrn/抗原結合分子后，在受試者體內所述fcrn/抗原結合分子的清除率小于約0.2、約0.19、約0.18、約0.17、約0.16、約0.15、約0.14、約0.13、約0.12、約0.11、約0.1、約0.09、約0.08、約0.07、約0.06或約0.05l/h。
7.根據權利要求1至6中任一項所述的fcrn/抗原結合分子，其中所述fcrn/抗原結合分子的終末半衰期(t1/2,z)大于約3天、約3.5天、約4天、約4.5天、約5天、約5.5天、約6天、約6.5天、約7天、約7.5天、約8天、約8.5天、約9天、約9.5天、約10天、約10.5天、約11天、約11.5天、約12天、約12.5天、約13天、約13.5天、約14天、約14.5天、約15天、約15.5天、約16天、約16.5天、約17天、約17.5天、約18天、約18.5天、約19天、約19.5天、約20天、約20.5天、約21天、約21.5天、約22天、約22.5天、約23天、約23.5天、約24天、約24.5天、約25天、約25.5天、約26天、約26.5天、約27天、約27.5天、約28天、約28.5天、約29天、約29.5天或約30天。
8.根據權利要求1至7中任一項所述的fcrn/抗原結合分子，其在ph?5.5和/或ph6.0下以比艾加莫德在ph?5.5和/或ph?6.0下對fcrn的親和力更高的親和力結合至fcrn，任選地如通過表面等離子體共振所測量的。
9.根據權利要求1至7中任一項所述的fcrn/抗原結合分子，其在ph?5.5和/或ph6.0下以比艾加莫德在ph?5.5和/或ph?6.0下對fcrn的親和力更低的親和力結合fcrn，任選地如通過表面等離子體共振所測量的。
10.根據權利要求1至9中任一項所述的fcrn/抗原結合分子，其中所述第一fc結構域和/或所述第二fc結構域包含分別位于eu位置252、254、256、433和434處的氨基酸y、t、e、k和f。
11.根據權利要求1至10中任一項所述的fcrn/抗原結合分子，其中所述第一fc結構域和/或所述第二fc結構域包含分別位于eu位置252、254、256、433、434和436處的氨基酸y、t、e、k、f和y。
12.根據權利要求1至11中任一項所述的fcrn/抗原結合分子，其中所述第一fc結構域和所述第二fc結構域兩者包含分別位于eu位置252、254、256、433和434處的氨基酸y、t、e、k和f。
13.根據權利要求1至12中任一項所述的fcrn/抗原結合分子，其中所述第一fc結構域和所述第二fc結構域兩者包含分別位于eu位置252、254、256、433、434和436處的氨基酸y、t、e、k、f和y。
14.根據權利要求1至13中任一項所述的fcrn/抗原結合分子，其中所述第一fc結構域和/或所述第二fc結構域為igg1?fc結構域。
15.根據權利要求1至13中任一項所述的fcrn/抗原結合分子，其中所述第一fc結構域和/或所述第二fc結構域為人igg?fc結構域。
16.根據權利要求1至15中任一項所述的fcrn/抗原結合分子，其中所述第一fc結構域和/或所述第二fc結構域為人igg1?fc結構域。
17.根據權利要求1至14中任一項所述的fcrn/抗原結合分子，其中所述第一fc結構域和所述第二fc結構域兩者均為igg1?fc結構域。
18.根據權利要求1至15中任一項所述的fcrn/抗原結合分子，其中所述第一fc結構域和所述第二fc結構域兩者均為人igg?fc結構域。
19.根據權利要求1至18中任一項所述的fcrn/抗原結合分子，其中所述第一fc結構域和所述第二fc結構域兩者均為人igg1?fc結構域。
20.根據權利要求1至19中任一項所述的fcrn/抗原結合分子，其中所述抗原結合結構域融合至所述第一fc結構域或所述第二fc結構域的c末端。
21.根據權利要求20所述的fcrn/抗原結合分子，其中所述抗原結合結構域的n末端融合至所述第一fc結構域的所述c末端。
22.根據權利要求20所述的fcrn/抗原結合分子，其中所述抗原結合結構域的n末端融合至所述第二fc結構域的所述c末端。
23.根據權利要求1至19中任一項所述的fcrn/抗原結合分子，其中所述抗原結合結構域融合至所述第一fc結構域或所述第二fc結構域的n末端。
24.根據權利要求23所述的fcrn/抗原結合分子，其中所述第一fc結構域的所述n末端融合至所述抗原結合結構域的c末端。
25.根據權利要求23所述的fcrn/抗原結合分子，其中所述第二fc結構域的所述n末端融合至所述抗原結合結構域的c末端。
26.根據權利要求1至25中任一項所述的fcrn/抗原結合分子，其中所述抗原結合結構域經由接頭融合至所述第一fc結構域或所述第二fc結構域。
27.根據權利要求26所述的fcrn/抗原結合分子，其中所述接頭是不可切割的接頭。
28.根據權利要求26或27所述的fcrn/抗原結合分子，其中所述接頭是肽接頭。
29.根據權利要求28所述的fcrn/抗原結合分子，其中所述肽接頭是gs接頭，任選地長度為8至40個氨基酸，任選地長度為20或30個氨基酸。
30.根據權利要求1至28中任一項所述的fcrn/抗原結合分子，其中所述抗原結合結構域經由igg鉸鏈區或其部分融合至所述第一fc結構域或所述第二fc結構域。
31.根據權利要求1至30中任一項所述的fcrn/抗原結合分子，其中所述第一fc結構域包含分別位于eu位置370和409處的氨基酸e和d，并且其中所述第二fc結構域包含位于eu位置357和399處的k。
32.根據權利要求1至30中任一項所述的fcrn/抗原結合分子，其中變體igg?fc區包括杵-臼結構突變。
33.根據權利要求32所述的fcrn/抗原結合分子，其中所述第一fc結構域的氨基酸序列進一步包含位于eu位置366處的氨基酸w。
34.根據權利要求33所述的fcrn/抗原結合分子，其中所述第一fc結構域的所述氨基酸序列包括選自seq?id?no:4、5或6中所示的氨基酸序列的氨基酸序列。
35.根據權利要求34所述的fcrn/抗原結合分子，其中所述第一fc結構域的所述氨基酸序列包括seq?id?no:5的氨基酸序列。
36.根據權利要求34所述的fcrn/抗原結合分子，其中所述第一fc結構域的所述氨基酸序列由選自seq?id?no:4、5或6中所示的氨基酸序列的氨基酸序列組成。
37.根據權利要求36所述的fcrn/抗原結合分子，其中所述第一fc結構域的所述氨基酸序列由seq?id?no:5的氨基酸序列組成。
38.根據權利要求32至37所述的fcrn/抗原結合分子，其中所述第二fc結構域的氨基酸序列進一步包含分別位于eu位置366、368和407處的氨基酸s、a和v。
39.根據權利要求38所述的fcrn/抗原結合分子，其中所述第二fc結構域的所述氨基酸序列包括選自seq?id?no:7、8或9中所示的氨基酸序列的氨基酸序列。
40.根據權利要求39所述的fcrn/抗原結合分子，其中所述第二fc結構域的所述氨基酸序列包括seq?id?no:8的氨基酸序列。
41.根據權利要求39所述的fcrn/抗原結合分子，其中所述第二fc結構域的所述氨基酸序列由選自seq?id?no:7、8或9中所示的氨基酸序列的氨基酸序列組成。
42.根據權利要求41所述的fcrn/抗原結合分子，其中所述第二fc結構域的所述氨基酸序列由seq?id?no:8的氨基酸序列組成。
43.根據權利要求1至42中任一項所述的fcrn/抗原結合分子，其中所述抗原結合結構域選自fab片段、sdab、scfv和抗體模擬物。
44.根據權利要求43所述的fcrn/抗原結合分子，其中所述抗體模擬物是anticalin或darpin。
45.根據權利要求44所述的fcrn/抗原結合分子，其中所述sdab是vhh片段。
46.根據權利要求1至45中任一項所述的fcrn/抗原結合分子，其中所述抗原結合結構域特異性結合ige或hsa。
47.根據權利要求46所述的fcrn/抗原結合分子，其中所述人抗原是ige，并且所述抗原結合結構域是fab片段或scfv，其包含vh的hcdr1、hcdr2和hcdr3...
【專利技術屬性】
技術研發人員：弗拉迪米爾·博布科夫，卡倫·西倫斯，若利恩·萬圣貝爾根，勒內·比吉里馬納，朱迪斯·鮑邁斯特，喬納斯·德哈德，克里斯托夫·布朗什托，
申請(專利權)人：阿根思有限公司，
類型：發明
國別省市：
還沒有人留言評論。發表了對其他瀏覽者有用的留言會獲得科技券。