【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
本申請涉及取代的n-(吡啶-2-基)乙酰胺衍生物，其可用于治療與cdk12/13相關(guān)的癌癥和炎癥性疾病。本申請還提供了包含式(i)化合物的藥學上可接受的組合物以及使用所述組合物治療與cdk12/13相關(guān)的疾病的方法。
技術(shù)介紹
1、細胞周期蛋白依賴性激酶(cdk)是一個ser/thr激酶家族，可整合各種信號轉(zhuǎn)導途徑并在幾種關(guān)鍵的細胞過程中發(fā)揮作用。cdk12及其旁系同源物cdk13屬于“轉(zhuǎn)錄”cdk類。cdk12/細胞周期蛋白k復合物調(diào)控轉(zhuǎn)錄延伸、前mrna剪接和交替剪接。漿液性卵巢癌中的cdk12突變與dna損傷反應(ddr)基因(諸如brca1、fanci、atm、atr或fancd2)表達降低以及對parp抑制劑的敏感性增加有關(guān)。(cancer?res,2016,76(7)1882；nucleic?acidsresearch,2015,第43卷,2575–2589)。因此，維持基因組穩(wěn)定性似乎是這種蛋白質(zhì)的關(guān)鍵作用。
2、蛋白質(zhì)編碼基因的轉(zhuǎn)錄由rna聚合酶ii控制。其c末端結(jié)構(gòu)域(ctd)中殘基的磷酸化可安排成熟mrna轉(zhuǎn)錄物的產(chǎn)生。ser2的磷酸化促進rna?pol?ii通過基因體延伸，是cdk12轉(zhuǎn)錄調(diào)控的關(guān)鍵機制(genes&development?2010,24:2303–2316)。因此，cdk12敲低也與涉及同源重組的基因的下調(diào)有關(guān)(genes&development?2011,25:2158–2172)。cdk12在基因組穩(wěn)定性和癌變中發(fā)揮著越來越重要的作用，這為cdk12在基因組
3、通過免疫組織化學(ihc)評估獨立乳腺癌隊列中cdk12蛋白表達的頻率和分布，并將其與結(jié)果和基因組狀態(tài)相關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)，21％的原發(fā)性未選擇乳腺癌cdk12較高，而10.5％則缺失。已證明乳腺癌細胞中的cdk12過表達可調(diào)控涉及ddr和腫瘤發(fā)生的前mrna的剪接。(nucleic?acids?res.,2017,jun?20；45(11):6698-6716)。已知細胞周期蛋白依賴性激酶12(cdk12)的破壞會導致dna修復缺陷以及對鉑鹽和parp1/2抑制劑的敏感性。有趣的是，cdk12蛋白的缺失與多種ddr蛋白的表達降低有關(guān)，包括atr、ku70/ku80、parp1、dna-pk和γh2ax，這表明乳腺癌中cdk12相關(guān)ddr失調(diào)的一種新機制。這可能具有重要的治療意義，特別是對于三陰性乳腺癌。(molecular?cancer?therapeutics(2018),17(1),306-315)。
4、由于轉(zhuǎn)錄是一種高度關(guān)鍵的細胞過程，并由不同的轉(zhuǎn)錄調(diào)控激酶控制，因此需要盡可能選擇性地使用化合物來克服不想要的副作用。據(jù)報道，cdk7通過磷酸化rna聚合酶ii的ser5和ser7殘基來控制轉(zhuǎn)錄起始，而據(jù)報道，cdk12則通過磷酸化rna聚合酶ii的ser2殘基來負責轉(zhuǎn)錄延伸(nucleic?acids?research,2015,第43卷,no.5,2575–2589)。
5、cdk12的基因缺失、cdk12的沉默以及對其的藥物抑制會導致涉及細胞對dna損傷、應激和熱休克反應的基因出現(xiàn)選擇性轉(zhuǎn)錄缺陷。cdk12失活引起的基因組不穩(wěn)定性可能為癌癥治療提供機會(nat?chem?biol.2021june；17(6):675–683)。與cdk7類似，cdk12/13抑制劑可能通過靶向?qū)υS多癌細胞很重要的兩個過程(異常轉(zhuǎn)錄和基因組不穩(wěn)定性)而帶來優(yōu)勢(transcription.2019；10(2):118–136)。
6、本領(lǐng)域仍然需要尋找相對于其他cdk而言選擇性抑制cdk12/13的化合物。因此，本申請的目的是提供可用于治療和/或預防或改善與cdk12/13相關(guān)的疾病和/或病癥的化合物。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、本文提供了取代的n-(吡啶-2-基)乙酰胺衍生物及其藥物組合物，其可用作cdk12/13抑制劑。
2、在實施方案的一個方面中，其包括式(i)化合物：
3、
4、或其藥學上可接受的鹽、n-氧化物或立體異構(gòu)體；
5、其中，
6、x1為cr5或n；
7、y1、y2、y3和y4各自獨立地為cr6或n，其中y1、y2、y3
8、和y4中的0-2個為n；
9、環(huán)a為其中*為與r3的連接點；
10、‘-----’為任選的鍵；
11、z1為c或n；
12、z2、z3和z4各自獨立地為c或n；
13、r1為氫、鹵素、烷基、環(huán)烷基或烷硫基；
14、r2和r2'各自獨立地為氫或烷基；
15、r3為-cn或其中波浪鍵表示
16、與環(huán)a的連接點；
17、r3a為氫或烷基；
18、r4每次出現(xiàn)時獨立地為鹵素、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、-or4a、-nr4br4c、未取代或取代的環(huán)烷基、未取代或取代的雜環(huán)烷基；其中所述取代基選自一個或多個烷基、鹵基、烷氧基、鹵代烷基或羥基；
19、或者，各自在不同碳原子上的兩個r4形成橋聯(lián)(c1-c3)亞烷基或橋聯(lián)鍵；
20、r4a為烷基、鹵代烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基、未取代或烷基取代的雜環(huán)烷基；
21、r4b和r4c各自獨立地為氫、烷基、烷基氨基烷基或者未取代或烷基取代的雜環(huán)烷基；
22、r5為：
23、i)氫、鹵素、羥基烷基、烷基、-po(ch3)2、-or5a或-nr5br5c；或
24、ii)未取代或取代的雜環(huán)烷基，其中，所述取代基為1或2個獨立地選自烷基和羥基的取代基；
25、r5a為烷基、未取代或烷基取代的雜環(huán)烷基烷基、未取代或烷基取代的雜環(huán)烷基、-conr5dr5e、-烷基-conr5dr5e、環(huán)烷基、烷氧基烷基或烷基氨基烷基；
26、r5b和r5c各自獨立地為氫或烷基；
27、r5d和r5e各自獨立地為氫或烷基；
28、r6每次出現(xiàn)時獨立地為氫、烷基、烷氧基或鹵素；
29、‘p’選自0至3；并且
30、‘m’和‘n’各自獨立地選自0至2。
31、在再另一個方面中，本文提供了一種藥物組合物，其包含式(i)化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構(gòu)體以及至少一種藥學上可接受的載體或賦形劑。
32、在再另一個方面中，本申請涉及式(i)化合物的制備。
33、在實施方案的再另一個方面中，本文提供了能夠抑制cdk12/13的式(i)的取代的n-(吡啶-2-基)乙酰胺衍生物及其治療用途。
34、在實施方案的再另一個方面中，本文提供了式(i)的取代的n-(吡啶-2-基)乙酰胺衍生物，其用于治療癌癥。
35、在又另一個方面中，本文提供了一種治療受試者的由cdk12/13介導的疾病和/或病癥本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
1.一種式(I)化合物：
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(IA)化合物：
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(IB)化合物：
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(IC)化合物：
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(ID)化合物：
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(IE)化合物：
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(IF)化合物：
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(IG)化合物：
9.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(IH)化合物：
10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(IJ)化合物：
11.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中為
12.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中為其中帶有星號的波浪線表示與環(huán)A的連接點，而沒有星號的波浪線表示與式(I)中具有R2和R2'取代基的碳原子的連接點。
13.如權(quán)利要求12所述的化合物，其中為其中帶有星號的波浪線表示與環(huán)A的連接點，而沒有星號的波浪線表示與式(I)中具有R2和
14.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，環(huán)為其中氮原子旁邊的波浪線表示與R3的連接點，而另一條波浪線表示與式(I)中分子的其余部分的連接點。
15.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，環(huán)為
16.如權(quán)利要求1和11至14中任一項所述的化合物，其中為為并且為
17.如權(quán)利要求1至16中任一項所述的化合物，其中R1為氯、氟、甲基、環(huán)丙基或-SMe。
18.如權(quán)利要求1至17中任一項所述的化合物，其中，R2和R2'各自為氫。
19.如權(quán)利要求1至17中任一項所述的化合物，其中，R2為烷基并且R2'為氫。
20.如權(quán)利要求1至19中任一項所述的化合物，其中，R3為并且R3a為氫、甲基或異丙基。
21.如權(quán)利要求1至19中任一項所述的化合物，其中，R3為-CN。
22.如權(quán)利要求1至21中任一項所述的化合物，其中R5為鹵素。
23.如權(quán)利要求1至21中任一項所述的化合物，其中R5為：
24.如權(quán)利要求1至23中任一項所述的化合物，其中，R5為氫或–OR5a，其中R5a為烷基、未取代或烷基取代的雜環(huán)烷基烷基、未取代或烷基取代的雜環(huán)烷基、-CONR5dR5e、-烷基-CONR5dR5e、環(huán)烷基、烷氧基烷基或烷基氨基烷基，其中R5d和R5e各自獨立地為氫或烷基。
25.一種式(IK)化合物：
26.一種化合物，其選自：
27.一種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1至26中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構(gòu)體以及至少一種藥學上可接受的載體或賦形劑。
28.如權(quán)利要求27所述的藥物組合物，其用于治療患有與CDK12/13異常活性相關(guān)的疾病或疾患的受試者。
29.如權(quán)利要求1至26中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其用作藥物。
30.如權(quán)利要求1至26中任一項所述的化合物，其用于治療癌癥。
31.如權(quán)利要求30所述的化合物，其中所述癌癥選自癌，包括乳腺癌、肝癌、肺癌、結(jié)腸癌、腎癌、膀胱癌，包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸癌、甲狀腺癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、膽囊癌、宮頸癌、前列腺癌和皮膚癌，包括鱗狀細胞癌；淋巴譜系造血腫瘤，包括白血病、急性淋巴母細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤、骨髓瘤、套細胞淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤；髓系譜系造血腫瘤，包括急性和慢性髓系白血病、骨髓增生異常綜合征和早幼粒細胞白血?。婚g葉細胞來源的腫瘤，包括纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤；中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，包括星形細胞瘤、神經(jīng)母細胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和神經(jīng)鞘瘤；以及其他腫瘤，包括精原細胞瘤、黑色素瘤、骨肉瘤、畸胎癌、角化棘皮瘤、著色性干皮病、甲狀腺濾泡癌和卡波西肉瘤。
32.如權(quán)利要求1至26中任一項所述的化合物，其用于治療1型強直性肌營養(yǎng)不良、2型強直性肌營養(yǎng)不良、脆性X相關(guān)震顫/共濟失調(diào)綜合征、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)和額顳葉癡呆、2型亨廷頓氏病、亨廷頓氏病、幾種類型的脊髓小腦共濟失調(diào)、齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮癥以及脊髓和延髓肌萎縮。
33.一種治療受試者的癌癥的方法，其包括向所述受試者施用如權(quán)利要求1至26中任一項所述的化合物。
34.一種抑制受試者的CDK12/13的方法，其包括向所述受試者施用如權(quán)利要求1至26中任一項...
【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
1.一種式(i)化合物：
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(ia)化合物：
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(ib)化合物：
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(ic)化合物：
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(id)化合物：
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(ie)化合物：
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(if)化合物：
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(ig)化合物：
9.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(ih)化合物：
10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(ij)化合物：
11.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中為
12.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中為其中帶有星號的波浪線表示與環(huán)a的連接點，而沒有星號的波浪線表示與式(i)中具有r2和r2'取代基的碳原子的連接點。
13.如權(quán)利要求12所述的化合物，其中為其中帶有星號的波浪線表示與環(huán)a的連接點，而沒有星號的波浪線表示與式(i)中具有r2和r2'取代基的碳原子的連接點。
14.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，環(huán)為其中氮原子旁邊的波浪線表示與r3的連接點，而另一條波浪線表示與式(i)中分子的其余部分的連接點。
15.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，環(huán)為
16.如權(quán)利要求1和11至14中任一項所述的化合物，其中為為并且為
17.如權(quán)利要求1至16中任一項所述的化合物，其中r1為氯、氟、甲基、環(huán)丙基或-sme。
18.如權(quán)利要求1至17中任一項所述的化合物，其中，r2和r2'各自為氫。
19.如權(quán)利要求1至17中任一項所述的化合物，其中，r2為烷基并且r2'為氫。
20.如權(quán)利要求1至19中任一項所述的化合物，其中，r3為并且r3a為氫、甲基或異丙基。
21.如權(quán)利要求1至19中任一項所述的化合物，其中，r3為-cn。
22.如權(quán)利要求1至21中任一項所述的化合物，其中r5為鹵素。
23.如權(quán)利要求1至21中任一項所述的化合物，其中r5為：
24.如權(quán)利要求1至23中任一項所述的化合物，其中，r5為氫或–or5a，其中r5a為烷基、未取代或烷基取代的雜環(huán)烷基烷基、未取代或烷基取代的雜環(huán)烷基、-conr5dr5e、-烷基-conr5dr5e、環(huán)烷基、烷氧基烷基或烷基氨基烷基，其中r5d和r5e各自獨立地為氫或烷基。
25.一種式(ik)化合物：
26.一種化合物，其選自：
27.一種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1至26中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構(gòu)體以及至少一種藥學上可接受的載體或賦形劑。
28.如權(quán)利要求27所述的藥物組合物，其用于治療患有與cdk12/13異常活性相關(guān)的疾病或疾患的受試者。
29.如權(quán)利要求1至26中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其用作藥物。
30.如權(quán)利要求1至26中任一項所述的化合物，其用于治療癌癥。
31.如權(quán)利要求30所述的化合物，其中所述...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：R·波杜托里，S·薩馬霍達爾，S·穆克吉，S·塔蒂亞薩赫布·戈爾，D·蒂瑪桑德拉·西塔帕，P·吉萊斯皮，S·西蒙諾維奇，
申請(專利權(quán))人：奧里吉恩腫瘤學有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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